Η ιστολογική διάκριση του καρκίνου του πνεύμονα έχει πάντοτε σημασία και δίνει πληροφορίες για τη ταχύτητα εξέλιξης και διασποράς του όγκου, δηλαδή για την πρόγνωση του νοσήματος. Εξάλλου, ο ιστολογικός τύπος παίζει αποφασιστικό ρόλο για την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας. Βασική διάκριση γίνεται μεταξύ μικροκυτταρικών και μη μικροκυτταρικών όγκων, εξαιτίας της διαφορετικής φιλοσοφίας στην αντιμετώπισή τους.

Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων ο καρκίνος του πνεύμονα ταξινομείται σε έναν από τους παρακάτω τέσσερεις ιστολογικούς τύπους:

Το επιδερμοειδές καρκίνωμα (ακανθοκυτταρικό, εκ πλακωδών κυττάρων, squamous cell). Παρουσιάζει υψηλή παθογενετική συσχέτιση με το κάπνισμα. Αναπτύσσεται κοντά στις πύλες του πνεύμονα, σε κεντρικούς βρόγχους. Μπορεί να ανιχνευθεί και με κυτταρολογική εξέταση πτυέλων. Παρουσιάζεται συχνά υπερασβεστιαιμία, σαν παρανεοπλασματική εκδήλωση. Στο επιδερμοειδές καρκίνωμα και στους λοιπούς μη μικροκυτταρικούς όγκους, υπάρχει η επιλογή της χειρουργικής εξαίρεσης τμήματος ή και ολόκληρου του πνεύμονα, αν ο όγκος είναι καλά οριοθετημένος και δεν έχουν χορηγηθεί μεταστάσεις (αρχικά στάδια). Σε προχωρημένα στάδια ή αν η χειρουργική εξαίρεση του όγκου κρίνεται ανέφικτη, εφαρμόζεται παρηγορητική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία.

Το αδενοκαρκίνωμα (adenocarcinoma). Δεν παρουσιάζει συσχέτιση με το κάπνισμα. Εμφανίζεται στα περιφερικά τμήματα του πνεύμονα και προτιμά τις γυναίκες. Παραλλαγή του αδενοκαρκινώματος είναι το βρογχοκυψελιδικό (bronchoalveolar) καρκίνωμα.

Το μικροκυτταρικό (small cell, oat cell). Παρουσιάζει υψηλή παθογενετική συσχέτιση με το κάπνισμα. Αναπτύσσεται στους κεντρικούς βρόγχους. Αποτελεί την πιο επιθετική μορφή και δίνει πολύ σύντομα μεταστάσεις. Εξαιτίας της επιθετικότητάς του, αντιμετωπίζεται με την εφαρμογή επιθετικών σχημάτων χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. Κατά τη διάρκεια της πορείας του εμφανίζονται συχνότερα, σε σχέση με τους υπόλοιπους ιστολογικούς τύπους, παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις. Εμφανίζει τη χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με τους άλλους τύπους.

Το μεγαλοκυτταρικό (καρκίνωμα με μεγάλα κύτταρα, large cell). Δεν συνδέεται με το κάπνισμα και παρουσιάζεται κυρίως περιφερικά.

Σπάνιοι σχετικά ιστολογικοί τύποι καρκίνου του πνεύμονα είναι το καρκινοειδές, το σάρκωμα, το μεσοθηλίωμα κ.α.