Το δίκτυο των πόρων προέρχεται από συμπαγείς επιθηλιακές εκβλαστήσεις,που αναδύονται από το ενδόδερμα του ουρογεννητικού κόλπου αμέσως κάτω από την ουροδόχο κύστη και αναπτύσσονται στο περιβάλλον μεσέγχυμα όπως φαίνεται στην διπλανή εικόνα.

Οι πόροι επιμηκύνονται γρήγορα, διακλαδίζονται και αυλοποιούνται.Την 13η εβδομάδα υπάρχουν 70 περίπου πρωτογενείς πόροι και μερικοί από αυτούς έχουν διαφοροποιημένα εκκριτικά κύτταρα. Επειδή οι επιθηλιακές εκβλαστήσεις συγκεντρώνονται σε 5 ομάδες με διαφορετική θέση στην προστατική ουρήθρα,ο Losley πρότεινε ότι αποτελούν την καταβολή των 5 λοβών.

Αναπαραγωγική οδός νεογνού ποντικού 1 ημέρας.Συμπαγείς ενδοδερματικές εκβλαστήσεις του ουρογεννητικού κόλπου αναπτύσσονται στο μεσέγχυμα.Φαίνονται οι δύο μεγάλες επιθηλιακές καταβολές του πηκτοειδή αδένα που προέρχονται από το κεφαλικό τμήμα του ουρογεννητικού κόλπου.Έναρξη της διακλάδωσης παρατηρείται στις συμπαγείς επιθηλιακές εκβλαστήσεις που θα σχηματίσουν το ραχιαίο και πλάγιο λοβό.

Οι εκβλαστήσεις αυτές εμφανίζονται στο ποντίκι σε έμβρυα ηλικίας 17 ημερών ενώ στον αρουραίο 1-2 ημερών αργότερα.1-3 κύριοι πόροι εκβάλλουν αμφοτερόπλευρα από το πρόσθιο τμήμα του ουρογεννητικού κόλπου ενώ 20-25 αναπτύσσονται από το πλάγιο και οπίσθιο τμήμα. Από αυτούς θα σχηματιστούν οι κοιλιακοί και ραχιαίοι λοβοί,αντίστοιχα.Οι πηκτοειδείς αδένες αναπτύσσονται από 2 ευμεγέθεις καταβολές αμφοτερόπλευρα οι οποίες διεισδύουν στο μεσέγχυμα των σπερματοδόχων κύστεων.

Στα τρωκτικά του εργαστηρίου η ανάπτυξη του προστάτη και η μορφογένεση του συστήματος των πόρων είναι συνεχείς διαδικασίες που αρχίζουν στο τέλος της εμβρυϊκής ζωής και συνεχίζονται μέχρι την αναπαραγωγική ηλικία.Ενώ στον άνθρωπο διακρίνονται δύο περίοδοι:η μία πριν τη γέννηση και η άλλη κατά την ήβη. Κατά την περίοδο της ανάπτυξης ο ρυθμός του κυτταρικού πολλαπλασιασμού υπερέχει του ρυθμού του κυτταρικού θανάτου ενώ στο φυσιολογικό προστάτη του ενηλίκου αυτοί οι ρυθμοί είναι ίσοι.

Κατά την περιγεννητική ανάπτυξη του προστάτη παρατηρούνται:

1. βαθμιαία επιμήκυνση των κεντρικών πόρων και
2. διακλάδωση των περιφερικών άκρων.

Ο τρόπος διακλάδωσης είναι διαφορετικός στους κοιλιακούς και στους πλαγιοραχιαίους λοβούς.Στον κοιλιακό λοβό οι πόροι διακλαδίζονται με διχοτόμηση και έτσι ώστε στον ώριμο αδένα να αντιστοιχούν 30-90 τελικά άκρα σε κάθε κύριο πόρο.Αντίθετα,στο ραχιαίο λοβό οι πόροι επιμηκύνονται πρώτα και ακολούθως διακλαδίζονται με αποτέλεσμα να αντιστοιχούν 3-6 τελικά άκρα.Η εικόνα που εμφανίζουν οι πλάγιοι λοβοί είναι ενδιάμεση.

Η διακλάδωση των πόρων στους ραχιαίους λοβούς γίνεται μεταξύ 5ης και 15ης ημέρας της περιγεννητικής περιόδου.

Για τη μελέτη ακολουθήθηκαν τεχνικές μικροδιατομής του αδένα έτσι ώστε να εκτιμηθεί ο ακριβής αριθμός των κύριων πόρων,των σημείων διακλάδωσης και των περιφερικών άκρων

Τα αποτελέσματα ήταν τα εξής:

ΚΟΙΛΙΑΚΟΣ ΛΟΒΟΣ:

• Μετά τη γέννηση: Έχουν σχηματιστεί 1-3 κύριοι πόροι που εμφανίζουν 2γενη και 3γενη διακλάδωση
• 15 ημέρες μετά τη γέννηση: Έχουν σχηματιστεί το 80,7% τελικών άκρων και 76,4% σημείων διακλάδωσης.
• Διακλάδωση με διχοτόμηση έτσι ώστε 30-90 τελικά άκρα σε κάθε κύριο πόρο στον ώριμο αδένα

ΠΛΑΓΙΟΡΑΧΙΑΙΟΣ ΛΟΒΟΣ:

• Μετά την γέννηση: Έχουν σχηματιστεί 9-12 αδιακλάδωτοι κύριοι πόροι
• 15 ημέρες μετά τη γέννηση: Έχουν σχηματιστεί 70,4% τελικών άκρων και 53,6% σημείων διακλάδωσης.
• Διακλάδωση με αρχική επιμήκυνση ώστε σε κάθε κύριο πόρο αντιστοιχούν 3-6 τελικά άκρα

Η ανάπτυξη των πλαγιοραχιαίων λοβών γίνεται σε 3 φάσεις:

• Aνάπτυξη κύριων πόρων στις πρώτες 10 ημέρες.
• 3-5 τελικά άκρα 10-15 ημέρες μετά τη γέννηση.
• Ανάπτυξη ενδοπορικών βλεννογονικών αναδιπλώσεων 30 ημέρες μετά τη γέννηση.

Η διακλάδωση των πόρων στους ραχιαίους λοβούς γίνεται μεταξύ της 5 και 15 ημέρας της περιγεννητικής περιόδου

Παλαιότερα οι λοβοί του προστάτη ταξινομούνταν σε πλάγιο,μέσο και οπίσθιο. Τώρα διακρίνουμε πλέον μία κεντρική και μία περιφερική μοίρα. Επίσης στους πόρους των επιμέρους λοβών διακρίνουμε μία κεντρική, μία μέση και μία περιφερική ζώνη (Εικόνα 4). Στην κεντρική ζώνη η διακλάδωση των πόρων είναι περίπλοκη ενώ περιφερικά το σύστημα των πόρων είναι απλούστερο. Ακόμη η επιθηλιακή διάταξη στα 3 επιμέρους τμήματα των πόρων είναι διαφορετικη. Έτσι η κεντρική και η περιφερική ζώνη του πόρου δεν είναι εκκριτικές ενώ η μέση είναι εκκριτική.

Α.1. ΜΟΡΦΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΠΟΡΩΝ

Αν μετά από μικροδιατομή του προστάτη μετρηθούν τα σημεία διακλάδωσης των πόρων και τα περιφερικά άκρα αυτών,τα συμπεράσματα που προκύπτουν διαφέρουν,από τις κλασσικές αντιλήψεις για τη ρύθμιση της ανάπτυξης του αδένα και τη δράση των ανδρογόνων.

Η μορφογένεση του συστήματος των πόρων με διακλάδωση των αρχικών εκβλαστήσεων γίνεται ταχύτερα τις πρώτες 15 ημέρες μετά τη γέννηση.Στο διάστημα αυτό σχηματίζεται το 70%των σημείων διακλάδωσης και των περιφερικών άκρων καθώς και το 90% των κύριων πόρων,στον πλάγιο και οπίσθιο λοβό.

Στην αρχική αυτή περίοδο της μορφογένεσης η τεστοστερόνη του ορού βρίσκεται στα κατώτερα επίπεδα.Μετά από αυτό το στάδιο,σχηματίζεται το υπόλοιπο 20% των άκρων και των σημείων διακλάδωσης,ενώ οι πόροι επιμηκύνονται,η διάμετρός τους αυξάνει και ο βλεννογόνος τους επαίρεται σε πτυχές.Συγχρόνως ελαττώνεται το στρώμα,μέχρις ότου παραμείνουν λεπτά διαφράγματα συνδετικού ιστού,γύρω από τους πόρους του ώριμου αδένα.Αυτές οι μεταβολές παρατηρούνται κατά την ήβη,όταν αυξάνουν βαθμιαία τα επίπεδα των ανδρογόνων.

Συνεπως,το μεγαλύτερο μέρος της μορφογένεσης του συστήματος των πόρων γίνεται σε ένα περιβάλλον χαμηλών επιπέδων τεστοστερόνης.Η αύξηση των ανδρογόνων κατά την ήβη συνδυάζεται με επιμήκυνση των πόρων και κυτταρική διαφοροποίηση.

Ήδη από το 1936 έχει υποστηριχθεί ότι η αρχική ανάπτυξη του προστάτη δεν εξαρτάται από τα ανδρογόνα. Μεταγενέστερες μελέτες επιβεβαιώνουν αυτή την άποψη και αποδεικνύουν ότι η μορφογένεση του αδένα συνεχίζεται,αν και σε μειωμένο ρυθμό για τις πρώτες 20 ημέρες,στα πειραματόζωα που αφαιρέθηκαν οι όρχεις κατά την γέννηση.

Εξάλλου κατά το αμφιφυλετικό στάδιο της εμβρυϊκής ανάπτυξης δεν ανιχνεύονται υποδοχείς ανδρογόνων στο επιθήλιο της ουρογεννητικής καταβολής. Όμως κατά την περίοδο αυτή εξελίσσονται αρκετές ανδρογονοεξαρτώμενες διεργασίες, όπως:

1. Aναστολή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου στο επιθήλιο του πόρου του Wolff.
2. Καταβολή και έναρξη της μορφογένεσης των σπερματοδόχων κύστεων.
3. Καταβολή και αρχική ανάπτυξη του συστήματος των πόρων του προστάτη και των βολβοουρηθραίων αδένων.
4. Εκφύλιση της καταβολής του μαζικού αδένα στο αρσενικό.

Όπως θα αναπτυχθεί παρακάτω, η δράση των ανδρογόνων κατά την περίοδο αυτή ασκείται μετά από παρακρινή αλληλεπίδραση μεταξύ του μεσεγχύματος που φέρει υποδοχείς ανδρογόνων και του επιθηλίου.

Τέλος, η έκφραση των υποδοχέων των ανδρογόνων (ΑR) στα επιθηλιακά κύτταρα είναι μία διεργασία που επάγεται μετά την αλληλεπίδραση με το μεσέγχυμα.

Αν κατά την περίοδο της ανάπτυξης τα περιφερικά τμήματα των πόρων παρουσιάζουν διαφορετική ανάγκη για ανδρογόνα σε σύγκριση με τα κεντρικά τμήματα τότε και στον ώριμο προστάτη θα παρατηρείται ανάλογη διαφορά. Πράγματι η εκφύλιση των πόρων που προκαλείται μετά από ευνουχισμό αφορά σε επιλεκτική απώλεια των περιφερικών άκρων στον κοιλιακό,στον πλάγιο και τον ραχιαίο λοβό. Στο ώριμο αρσενικό χάνονται μετά από ευνουχισμό 25 εως 35% των άκρων και των σημείων διακλάδωσης.Τα τελικά τμήματα των πόρων είτε εξαφανίζονται εντελώς είτε περιορίζονται σε υπολειμματικές δομές ενώ στους κεντρικούς πόρους παρατηρούνται ελάχιστες αλλοιώσεις.

Ο καθορισμός των ανδρογονοεξαρτώμενων περιοχών στους πόρους έγινε με πειράματα μέτρησης AR (υποδοχέων υδρογόνων) σε κοιλιακούς λοβούς ποντικιών 15,30 και 100 ημερών.Τα αποτελέσματα έδειξαν υψηλή ανδρογονοεξάρτηση στα άκρα των πόρων και αντίστοιχα χαμηλή στα κεντρικά τμήματα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ο ευνουχισμός μειώνει το μέγεθος του αδένα σε ένα επίπεδο παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται 15 ημέρες μετά τη γέννηση.Προσβάλλονται τα άκρα των πόρων και τα σημεία διακλάδωσης που αναπτύσσονται μετά τη 15η ημέρα και όχι οι κεντρικοί πόροι,που υφίστανται απλή ατροφία και διατηρούνται ακόμη και μετά από παρατεταμένο ευνουχισμό.

Συνεπώς, η διατήρηση της αρχιτεκτονικής των κεντρικών πόρων εξασφαλίζεται ακόμη και μετά από παρατεταμένη στέρηση ανδρογόνων ενώ οι περιφερικοί κλάδοι είναι ανδρογονοεξαρτώμενοι.

Αξίζει να αναφερθεί ότι μετά από χορήγηση προπιονικής τεστοστερόνης παρατηρείται αναγέννηση του αδένα και αποκατάσταση του συστήματος των πόρων στη φυσιολογική τους έκταση.

Εκτός από τη σύνδεση των ανδρογόνων με τον υποδοχέα τους,υπάρχουν και άλλες ειδικές σχέσεις,ανεξάρτητες των ειδικών υποδοχέων,κατά την επίδραση των στεροειδών ορμονών,in vivo.

Συγκεκριμένα,εξετάζεται η αλληλεπίδραση των ορμονών αυτών με την ειδική σφαιρίνη που συνδέεται με τα στεροειδή του φύλου, SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), η οποία όταν συνδέεται με τον υποδοχέα της,στην μεμβράνη των προστατικών κυττάρων,ενεργοποιεί το cAMP.Τα επίπεδα SHBG στο πλάσμα καθορίζονται από τη θυρεοειδή ορμόνη,την ινσουλίνη,την προλακτίνη και τον IGF-1. Τα οιστρογόνα διεγείρουν την παραγωγή της ενώ τα ανδρογόνα την μειώνουν.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ BMP4

Πιστεύεται ότι η οστική μορφογενετική πρωτεϊνη 4 (ΒΜΡ4) αναστέλλει τη διακλάδωση των επιμέρους πόρων και αυτό το αποδεικνύουν τα περαιτέρω στοιχεία:

1. Tο γονίδιο της ΒΜΡ4 εκφράζεται σε αρκετά υψηλά επίπεδα στον ουρογεννητικό κόλπο τη 14η ημέρα μετά τη γέννηση. Από μία αρχική ευρεία κατανομή στον ουρογεννητικό κόλπο,η έκφραση του γονιδίου της ΒΜΡ4 περιορίζεται στο περιβάλλον μεσέγχυμα των σχηματισθέντων πόρων.
2. Εξωγενής ΒΜΡ4 αναστέλλει την αναγέννηση των επιθηλιακών κυττάρων.
3. Eνήλικα ποντίκια με ανευπλοειδία ΒΜΡ4 παρουσιάζουν υψηλό αριθμό τελικών άκρων στον κοιλιακό προστάτη.

Βιβλιογραφία

1. Sugimura Y,Cuhna GR,Donjacour AA.Morphogenesis of ductal networks in the mouse prostate.Biol Reprod 1986 Jun;34(5):961-71.
2. Cunha GR,Donjacour AA,Cooke P,Mee S,Bigsby RM,Higgins S,Sugimura Y.The endocrinology and developmental biology of the prostate.Endocr Rev 1987,8:338-363
3. Πειραματική Εμβρυολογία,Ρωξάνη Αγγελοπούλου.
4. Αγγελοπούλου Ρ,Λεβέντης Α.Μοριακή ενδοκρινολογία και εμβρυολογία του προστάτη.Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 1995, 12:48-64.
5. Hayashi N,Sugimura Y,Kawamura J,Donjacour AA,Cuhna GR.Morphological and functional heterogeneity in the rat prostatic gland.Biol Reprod 1991 Aug;45(2):308-21.
6. Lamm ML,Podlasek CA,Barnett DH,L ee J,Clemens JQ,Hebner CM,Bushman W.Mesenchymal factor bone morphogenetic protein 4 restricts ductal budding and branching morphogenesis in the developing prostate.Dev Biol 2001 Apr 15;232(2):301-14.

Εργασία που παρουσιάστηκε από το φοιτητή Ιατρικής Ζιώγα Απόστολο, με ΑΜ 200100066
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006