Αναζήτηση / Search

  
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση
Το ένζυμο 5α-αναγωγάση

 

Η διυδροτεστοστερόνη (DHT) προκαλεί την αρρενοποίηση των γεννητικών οργάνων,μολονότι η τεστοστερόνη αποτελεί την ποσοτικά κυριότερη ανδρογόνο ορμόνη των όρχεων. Η τεστοστερόνη μετατρέπεται στον προστάτη σε (DHT) από το ένζυμο 5α-αναγωγάση,το οποίο έχει εντοπισθεί στην πυρηνική μεμβράνη. Η (DHT) συνδέεται με τον υποδοχέα των ανδρογόνων στα κύτταρα-στόχους με μεγαλύτερη συγγένεια απ’ότι η τεστοστερόνη. Το σύμπλεγμα που δημιουργείται από την (DHT) και τα ανδρογόνα (AR) είναι πρωταρχικής σημασίας για την ενεργοποίηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την αύξηση και συνθεση των εκκριτικών πρωτεϊνών του αδένα. Η σύνδεση αυτή ενεργοποιεί την περιοχή δέσμευσης του DNA στον υποδοχέα και επιτρέπει τη σύνδεση των συμπλεγμάτων ορμόνης-υποδοχέα με ειδικά στοιχεία απάντησης στην ορμόνη, εντοπισμένα μέσα και γύρω από τα ανδρογονοεξαρτώμενα γονίδια.

Γενικότερα μπορεί να αναφερθεί πως το σύμπλεγμα DHT-AR τροποποιεί τη γονιδιακή έκφραση στον προστάτη.

ΣΤΕΡΕΟΧΗΜΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ

  

Εικόνα 1 : Τεστοστερόνη, Εικόνα 2 : διυδροτεστοστερόνη 

Η 5α-αναγωγάση εμφανίζεται με τη μορφή δύο ισοενζύμων, την 1 και την 2, με την τελευταία να εκφράζεται κυρίως στον προστάτη και την πρώτη στο ήπαρ και στο δέρμα. Έχουν αναγνωρισθεί ασθενείς με ανεπάρκεια στην 2η αλλά όχι στην 1η. Σε ποντίκια που έχει αδρανοποιηθεί το γονίδιο για τη 2η (knockout) παρουσιάζουν φαινότυπο όμοιο με ανθρώπων στους οποίους παρατηρείται ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης, ενώ knockout ποντίκια γαι την 1η έχουν φυσιολογικό φαινότυπο.

Πέραν του προστατικού αδένα, παρατηρείται ενζυμική δραστηριότητα και στην επιδιδυμίδα, στον οσχεϊκό σύνδεσμο καθώς και στους όρχεις.

Εικόνα 3: διαφορές στην αμινοξική αλληλουχία της 5α αναγωγάσης στον αρουραίο και τον άνθρωπο. 

Συγγενής έλλειψη 5-α αναγωγάσης

Το 1974 μελετήθηκε σε 38 άτομα από 23 οικογένειες στη Δημοκρατία του Αγίου Δομινίκου από τη Imperato-McGinley τα αποτελέσματα έδειξαν ανυπαρξία ή τουλάχιστο υποπλασία του προστατικού αδένα. Επίσης μελετήθηκε ο ψευδερμαφροδιτισμός σ’αυτά τα άτομα. Στα περισσότερα αυτά βρέθηκε ελαττωματικό γονίδιο της 2ης μορφης, το οποίο οφείλονταν σε αντικατάσταση της Τ από C (TGG σε CGG) στο εξώνιο 5, προκαλώντας τελικά μία αντικατάσταση τρυπτοφάνης από αργινίνη στο αμινοξύ 246 (R246W). Στους άνδρες αυτούς κατά την ήβη έχουμε ικανοποιητική ανάπτυξη μυϊκού συστήματος και γεννητικών οργάνων και συνεπακόλουθα υγιή σεξουαλική ζωή, λόγω δράσης της τεστοστερόνης.

Eπίσης μελετήθηκαν προσβεβλημένα άτομα από 4 επιπλέον οικογένειες για να καθοριστεί εάν μετέφεραν το ίδιο ελαττωματικό γονίδιο με το υπόλοιπο τμήμα του πληθυσμού,προτείνοντας έτσι κοινή προέλευση για το ελαττωματικό γονίδιο.Τελικά βρέθηκαν 2 επιπλέον μεταλλάξεις σε 2 από τις 4 οικογένειες και μάλιστα:

i) Στο εξώνιο 2 GAC σε GGC έτσι ώστε να έχουμε αντικατάσταση του ασπαρτικού οξέος από γλυκίνη στο αμινοξύ 115 (G115D).

ii) Στο εξώνιο 3 AGT σε GGT έτσι ώστε να έχουμε αντικατάσταση σερίνης από γλυκίνη στο αμινοξύ 183 (G183S).

Ο παρατηρούμενος ερμαφροδιτισμός,φαινοτυπικά και βιοχημικά, ήταν όμοιος ανεξάρτητα της γεννητικής μεταλλαγής εκτός ενός άνδρα ο οποίος εμφάνιζε την μετάλλαξη που είχε το μεγαλύτερο ποσοστό του πληθυσμού και συγχρόνως εμφάνιζε εντονότερη τριχοφυΐα στο πρόσωπο και στο σώμα. Το αποτέλεσμα (το γεγονός της εμφάνισης επιπλέον μεταλλάξεων) αποδεικνύει πως το ελαττωματικό γονίδιο δεν έχει κοινή προέλευση.

Ανάπτυξη της δραστηριότητας της 5-α αναγωγάσης

Εικόνα 4: Ανάπτυξη της δραστηριότητας της αναγωγάσης στον ουρογεννητικό κόλπο (Ο<), τον οσχεϊκό σύνδεσμο (Σ) και την επιδιδυμίδα (Ε). 

Σύμφωνα με το διάγραμμα στον ουρογεννητικό κόλπο του αρουραίου η μέγιστη δραστηριότητα του ενζύμου παρατηρείται τη 18η η-μέρα της εμβρυϊκής ανάπτυξης και ελαττώνεται βαθμιαία,2-5 φορές από 123pmol/h.mgr πρωτεΐνης σε 50 pmol/h.mgr πρωτεΐνης την 3η ημέρα μετά την γέννηση.Την ίδια περίοδο η δραστηριότητα του ενζύμου στον οσχεϊκό σύνδεσμο ελαττώνεται περισσότερο από 16 φορές,από 115 σε 7pmol/h.mgr πρωτεΐνης. Στην επιδιδυμίδα οι διαφορές είναι ανεπαίσθητες και η δραστηριότητα του ενζύμου παραμένει χαμηλή. Και ενώ στον οσχεϊκό σύνδεσμο,η δραστηριότητα του ενζύμου συνεχίζει να ελαττώνεται,μετά την 3η ημέρα και φθάνει σε χαμηλότερα επίπεδα και από την επιδιδυμίδα,στον προστάτη παραμένει σχετικά σταθερή (60pmol/h.mgr πρωτεΐνης)μεταξύ 3ης και 6ης ημέρας, ελαττώνεται ακόμη μεταξύ 6ης και 10ης ημέρας (από 60 σε 30pmol/h.mgr πρωτεΐνης)και αυξάνεται εκ νέου, για να φθάσει τα 75pmol/h.mgr πρωτεΐνης τη 17η ημέρα.

-Ειδικότερα για τον οσχεϊκό σύνδεσμο έχουμε:

i)18η εμβρυϊκή ημέρα:115pmol/h.mgr.

ii)20η εμβρυϊκή ημέρα:21pmol/h.mgr.

iii)Μετεμβρυϊκά χαμηλή:10pmol/h.mgr.

Iστολογική εξέταση τις παραπάνω χρονικές στιγμές καταδεικνύει ότι η δράση της 5α-αναγωγάσης εντοπίζεται πιθανόν στα μεσεγχυματικά κύτταρα και παίζει σημαντικό ρόλο στην πρώιμη διαφοροποίηση του οσχεϊκού συνδέσμου.

Η ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ DNA ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Η επιμήκυνση και η διακλάδωση των πόρων δεν αποτελούν αποκλειστικό μορφογενετικό πρότυπο ανάπτυξης του προστάτη, αλλά παρατηρούνται και σε άλλους εξωκρινείς αδένες, όπως οι σιελογόνοι, ο μαζικός αδένας,οι πνεύμονες και το πάγκρεας. Σ’αυτά τα όργανα η διακλάδωση και επιμήκυνση των πόρων συνδυάζονται με αυξημένο ρυθμό σύνθεσης DNA στα περιφερικά άκρα, δηλαδή στις θέσεις έντονης μορφογενετικής δραστηριότητας.

Αν χρησιμοποιηθεί ειδική τεχνική αυτοραδιογραφίας ολόκληρου του ιστού,επιτρέπεται ο έλεγχος πρόσληψης της ραδιενεργού θυμιδίνης C-14, από το σύστημα των πόρων και διαπιστώνεται ότι, όπως και στους άλλους αδένες έτσι και στον προστάτη, οι μορφογενετικές διεργασίες ανάπτυξης των πόρων, συνδυάζονται με αυξημένη ενσωμάτωση της θυμιδίνης στα περιφερικά άκρα αυτών.

Με αυτή τη μέθοδο δεν είναι δυνατόν να διαπιστωθεί αν η ενσωμάτωση γίνεται από τα επιθηλιακά ή τα κύτταρα του στρώματος. Αν όμως πραγματοποιηθεί ραδιοσήμανση με 3Η-θυμιδίνη σε τομές ιστών σημαντικός αριθμός θετικών κυττάρων ανιχνεύεται και στο στρώμα και στο επιθήλιο.

Από την ηλικία των 60 ημερών, το μεγαλύτερο μέρος του αδένα παρουσιάζει εξαιρετικά χαμηλό ρυθμό ενσωμάτωσης αλλά τα άκρα των πόρων έχουν ακόμη ανιχνεύσιμη δραστηριότητα.

Κατά την αναγέννηση του αδένα, μετά από χορήγηση προπιονικής τεστοστερόνης, ανασχηματίζεται η αρχιτεκτονική των περιφερικών πόρων. Και στη φάση αυτή παρατηρείται έντονη σύνθεση DNA, συγκεντρωμένη στις κορυφές των περιφερικών τμημάτων των πόρων. Το μεγαλύτερο μέρος ενσωμάτωσης θυμιδίνης στον αναγεννώμενο αδένα γίνεται στα επιθηλιακά κύτταρα. Συνεπώς,η ετερογένεια της ανδρογονοεξάρτησης στον προστάτη (μικρότερη στους κεντρικούς κλάδους και μεγαλύτερη στα περιφερικά άκρα) αντανακλάται και σε ανάλογη ετερογένεια της σύνθεσης του DNA στους επιθηλιακούς πορους.

Οι βιοχημικές μέθοδοι διερεύνησης που αποδίδουν το μέσο όρο της συνθετικής δραστηριότητας, υποβιβάζουν την αυξημένη σύνθεση DNA στις δραστικές μορφογενετικές ζώνες του προστάτη. Επι παραδείγματι, από τις βιοχημικές μελέτες προκύπτει πως από τη στιγμή χορήγησης των ανδρογόνων μέχρι την έναρξη σύνθεσης του DNA περνούν 48h ενώ με την αυτοραδιογραφία του προστατικού ιστού ο χρόνος αυτός μειώνεται σε 24h. Από το στοιχείο αυτό συμπεραίνεται ότι ο ρυθμός πολλαπλασιασμού που αξιολογείται με τη μέτρηση της σύνθεσης του DNA και η ευαισθησία του αδένα στα ανδρογόνα, παρουσιάζουν τοπικές διαφορές, ανάλογες με τη θέση των περιφερικών τμημάτων των πόρων.

Εκτός όμως από την ετερογένεια στην αναγεννητική ικανότητα και στην ευαισθησία στα ανδρογόνα, παρατηρούνται μεταξύ των πόρων ή των τμημάτων του ίδιου πόρου διαφορές εκκριτικής δραστηριότητας. Κάτι τέτοιο έγινε αντιληπτό και με ανοσοκυτταρικές μελέτες με αντισώματα στην DP-1.

Αυτή αποτελεί μεγάλη εκκριτική πρωτεΐνη στο ραχιαίο λοβό του προστάτη του αρουραίου. Από τα συμπεράσματα αυτά προκύπτει ότι οι κλασσικές αντιλήψεις, για συνολικό ορμονικό έλεγχο του αδένα, θα πρέπει να αντικατασταθούν με αντιλήψεις νέες που συγκεντρώνουν το ενδιαφέρον στον τοπικό έλεγχο στις διάφορες περιοχές του.

Εικόνα 5: Υπερηχογράφημα του προστάτη και απεικόνιση σε 3-D μορφή μέσω Η/Υ. 

Βιβλιογραφία

  1. Cai LQ,Zhu YS,Katz MD,Herrera C,Baez j,DeFillo-Richart M,Shackleton CH,Imperato-McGinley J.5 alpha reductase 2 gene mutationw in the Dominican Republic.J Clin Endocrinol Metab 1996 May;81(5):1730-5.
  2. Steers WD.5 alpha reductase activity in the prostate.Urology 2001 Dec;58(6 Suppl 1):17-24;discussion 24.
  3. Sugimura Y,Cuhna GR,Donjacour AA.Morphogenesis of ductal networks in the mouse prostate.Biol Reprod 1986 Jun;34(5):961-71.
  4. George FW.Developmental pattern of 5 alpha reductase activity in the rat gubernaculums.Endocrinology 1989 Feb;124920:727-32.
  5. Πειραματική Εμβρυολογία,Ρωξάνη Αγγελοπούλου.
  6. Hayashi N,Sugimura Y,Kawamura J,Donjacour AA,Cuhna GR.Morphological and functional heterogeneity in the rat prostatic gland.Biol Reprod 1991 Aug;45(2):308-21.
  7. Prins GS,Cooke PS,Birch L,Donjacour AA,Yalcinkaya TM,Siiteri PK,Cuhna GR.Androgen receptor expression and 5 alpha reductase activity along the proximal-distal axis of the rat prostatic duct.Endocrinology 1992 May;130(5):3066-73.
  8. Banerjee PP,Banerjee S,Sprando RL,Zirkin BR.Regional cellular heterogeneity and DNA synthetic activity in rat ventral prostate during postnatal development.Biol Reprod 1991 Nov;4595):773-82.
  9. Lamm ML,Podlasek CA,Barnett DH,L ee J,Clemens JQ,Hebner CM,Bushman W.Mesenchymal factor bone morphogenetic protein 4 restricts ductal budding and branching morphogenesis in the developing prostate.Dev Biol 2001 Apr 15;232(2):301-14.

Εργασία που παρουσιάστηκε από το φοιτητή Ιατρικής Παπαχρήστο Νικόλαο, με ΑΜ 200100185
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006

Πνευματικά δικαιώματα © 2008 - Ασκληπιακό Πάρκο Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών - Πιλοτική εφαρμογή - Ανάληψη ευθυνών
Επιστροφή στην αρχική σελίδα  -  Επικοινωνία


Σας παρακαλούμε να απαντήσετε στο απλό ερώτημα "Θα συνιστούσατε στους φίλους σας και στους γνωστούς σας να επισκεφτούν την Πύλη και να διαβάσουν το συγκεκριμένο κείμενο;" Η απλή αυτή ερώτηση (Business Week, Lanuary 20, 2006 - quoting a Harvard Business Review article) μπορεί να καταδείξει την απήχηση της συγκεκριμένης ιστοσελίδας, σχετικά με το αν επιτελεί το έργο για το οποίο έχει σχεδιαστεί. Βαθμολογήστε στην κλίμακα από 0 εώς 10. Η βαθμολογία σας θα καταχωρηθεί αυτομάτως.