Ο προστάτης είναι απόλυτα εξαρτημένος για την εξασφάλιση της φυσιολογικής του ανάπτυξης και λειτουργικής του διαφοροποίησης από την παρουσία ανδρογόνων. Αυτή η φυσιολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση επιτυγχάνεται μέσω παρακρινών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του προστατικού επιθηλίου και του μεσεγχύματος που διαμεσολαβούνται από τους αυξητικούς παράγοντες.

ΟΡΙΣΜΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ

Πρόκειται για οικογένεια συγγενών από δομικής άποψης σηματοδοτικών μορίων τα οποία παίζουν ρόλο καθοδηγητικό στις αλληλεπιδράσεις επιθηλίου-μεσεγχύματος. Η επιβεβαίωση του καθοδηγητικού ρόλου τους έρχεται από τα ακόλουθα:

• Οι αυξητικοί παράγοντες εκφράζονται στο επιθήλιο ή στο μεσέγχυμα των αναπτυσσόμενων οργάνων
• Ιn vitro, τα επιθηλιακά κύτταρα ανταποκρίνονται σε αυτούς
• Εκφράζουν τους απαιτούμενους υποδοχείς τους
• Τα αντισώματά τους αναστέλλουν τις αλληλεπιδράσεις
• Η υπερέκφρασή τους διαταράσσει την φυσιολογική ανάπτυξη

ΓΝΩΣΤΟΤΕΡΕΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΕΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ

• HBGF - δεσμεύει την ηπαρίνη
• TGF-α - μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας άλφα
• ΤGF-β - μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας βήτα
• EGF - επιδερμικός αυξητικός παράγοντας
• PDGF - αυξητικός παράγοντας από αιμοπετάλια
• NGF - αυξητικός παράγοντας των νεύρων
• OGF - οστεοβλαστικός αυξητικός παράγοντας
• FGFb - ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας

Έχοντας απομονώσει από το προστατικό υγρό τους EGF, FGF και TGF-β διαπιστώθηκε η μιτογόνος δράση του EGF για τα κύτταρα του προστάτη.

ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ

Πρόκειται για μη καρκινική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από αύξηση του μεγέθους και του αριθμού των στοιχείων του στρώματος, που προέρχονται από ειδική ανατομική θέση του προστάτη, τη μεταβατική ζώνη.

Από ιστολογικής πλευράς φυσιολογικά ο αδενικός ιστός του προστάτη αποτελείται από 3 διαφορετικές ομάδες σύνθετων σωληνοκυψελοειδών αδένων, οι οποίες διατάσσονται συγκεντρικά γύρω από την ουρήθρα. Με την πάροδο της ηλικίας , οι βλεννογόνιοι και οι υποβλεννογόνιοι αδένες , καθώς και ο στηρικτικός ιστός τους διογκώνονται και εμφανίζεται έτσι η καλοήθης προστατική υπερπλασία.

Η αιτία ανάπτυξης της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας δεν έχει ακόμα διαπιστωθεί. Φαίνεται πάντως πως το ορμονικό περιβάλλον παίζει καθοριστικό πόλο στην ανάπτυξη της.

Η καλοήθης προστατική υπερπλασία δεν αναπτύσσεται σε άτομα που έχουν ευνουχιστεί σε νεαρή ηλικία. Αντίθετα παρατηρείται αυξημένη συχνότητα της νόσου στα ηλικιωμένα άτομα και μάλιστα σε τέτοιο βαθμό που λέγεται ότι “ Όλοι οι άνδρες θα πάσχουν από καλοήθη προστατική υπερπλασία αρκεί να ζήσουν αρκετά χρόνια!” (AMERICAN ACCREDITATION HEALTHCARE COMMISSION)

Σύμφωνα με τις ίδιες πηγές το 80% των ανδρών ηλικίας άνω των 40 παρουσιάζουν πρώιμα συμπτώματα της ασθένειας , ενώ το ποσοστό σε άνδρες ηλικίας άνω των 80 φτάνει το 95%.

Απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάπτυξη της νόσου είναι ο λειτουργικά δραστήριος όρχις.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ

Είναι δυνατόν το άτομο που νοσεί να μην παρουσιάζει συγκεκριμένα συμπτώματα, όμως συνηθέστερα η νόσος εκδηλώνεται μέσω μιας δυσκολίας στην ούρηση. Τα ακόλουθα αποτελούν μια σειρά γεγονότων που πιθανόν να εκδηλωθούν:

• Συχνή ανάγκη για ούρηση και ιδιαίτερα κατά την διάρκεια της νύχτας
• Αίσθημα μερικής κένωσης της κύστης μετά την ούρηση
• Διακεκομμένες προσπάθειες ούρησης
• Αίσθημα καθυστέρησης ή δισταγμού στην έναρξη της ούρησης
• Ανάγκη για άσκηση αυξημένης πίεσης για την έναρξη της ούρησης
• Χαμηλή ροή ούρων

Αυτές οι ενοχλήσεις είναι πιθανόν να συνοδεύονται και από μια αδυναμία ελέγχου της ανάγκης για ούρηση και άρα πρέπει να γίνει η αποβολή των ούρων άμεσα.

Αυτά τα συμπτώματα συνήθως καταδεικνύουν την καλοήθη προστατική υπερπλασία, είναι όμως πιθανόν να παρατηρηθούν και σε άλλες περιπτώσεις. Ως εκ τούτου είναι απαραίτητη η άμεση ιατρική εξέταση.

Είναι φανερό ότι καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας παίζει το ορμονικό περιβάλλον.

Συγκεκριμένα στους ηλικιωμένους άνδρες τα επίπεδα της τεστοστερόνης ελαττώνονται ενώ τα επίπεδα της 17 -βήτα οιστραδιόλης παραμένουν σταθερά. Προφανώς αυτή η μεταβολή του λόγου της συγκέντρωσης των ανδρογόνων σε σχέση με τα οιστρογόνα οδηγεί σε ανάπτυξη καλοήθους προστατικής υπερπλασίας.

Από πειράματα μάλιστα που έγιναν σε σκύλους που ευνουχίστηκαν σε νεαρή ηλικία διαπιστώθηκε ότι με χορήγηση ανδρογόνων και 17 –βήτα οιστραδιόλης προκαλείται ανάπτυξη της νόσου.

Φυσιολογικά δραστική υπερπλασία παρατηρείται έντονα σε άνδρες ηλικίας 40-50 ετών και ο χρόνος διπλασιασμού προσδιορίζεται στα 4-5 χρόνια .

Αντίθετα η καλοήθης προστατική υπερπλασία εντοπίζεται αργότερα όταν η ενεργός αύξηση είναι ελάχιστη και ο χρόνος διπλασιασμού αγγίζει τα 10-100 χρόνια.

Η ανάπτυξη της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας οδηγεί στην ενεργοποίηση της εμβρυϊκής επαγωγικής δραστηριότητας του μεσεγχύματος και στην επαναδραστηριοποίηση της συνθετικής δραστηριότητας, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και άρα οδηγεί κατά αυτόν τον τρόπο στην εκδήλωση της νόσου.

Είναι βέβαια δυνατόν τα οιστρογόνα με την δράση τους να επιτείνουν την προστατική αύξηση, αναστέλλοντας την απόπτωση και διαταράσσοντας έτσι την ισορροπία κυτταρικού πολλαπλασιασμού και απόπτωσης.

ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ EGF, FGF ΚΑΙ TGF-β ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Το μεγαλύτερο ποσοστό-περίπου το 80%- της θετικής επίδρασης επί της προστατικής αύξησης αποδίδεται στους EGF και b FGF, ενώ ο TGF-β λειτουργεί ως αναστολέας της αύξησης.

Συγκεκριμένα υποστηρίζεται ότι ο TGF-β προκαλεί αναστολή της αυξητικής δράσης του EGF, ενώ ο b FGF δρα ως αναστολέας της ανασταλτικής δράσης του TGF-β.

Έτσι δικαιολογείται κατά τον ευνουχισμό η παρατηρούμενη απόπτωση μια που τα επίπεδα του TGF-β καθώς και του υποδοχέα του αυξάνονται σημαντικά σε αντίθεση με τις συγκεντρώσεις των άλλων δύο διεγερτών που μειώνονται σημαντικά.

Σύμφωνα μάλιστα με πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκε ότι σε κύτταρα προερχόμενα από προστάτη με καλοήθη προστατική υπερπλασία παρουσιάζουν υψηλές συγκεντρώσεις των FGF και EGF καθώς και των δεσμευτικών πρωτεϊνών τους.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ IGF-1 ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης ενός γνωστού ως IGF-1 αυξητικού παράγοντα φαίνεται πως συνδέονται στενά με την εμφάνιση καλοήθους προστατικής υπερπλασίας.

Ταυτόχρονα πιστεύεται ότι η πρωτεΐνη που δεσμεύει αυτόν τον παράγοντα παίζει αδρανοποιητικό ρόλο και μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπερπλασίας, λειτουργώντας πιθανόν σαν ΙGF-BP πρωτεάση.

“Εάν και περαιτέρω έρευνες πιστοποιήσουν τα ευρήματα αυτά τότε πιθανόν τα επίπεδα συγκέντρωσης του IGF και της δεσμευτικής του πρωτεΐνης να χρησιμοποιηθούν για να διακρίνουμε τα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και που πιθανόν να τον αποφύγουν αλλάζοντας τρόπο ζωής και διατροφικές συνήθειες”, όπως χαρακτηριστικά αναφέρει η καθηγήτρια του πανεπιστημίου του Harvard Jing Ma.

Φυσικά ο IGF-1 είναι απαραίτητος για την καλή ανάπτυξη του προστάτη στα νεαρά άτομα, όμως φαίνεται πως σε άτομα ηλικίας άνω των 40 αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης κάποιας παθογένειας. Μάλιστα σύμφωνα με πρόσφατη έρευνα διαπιστώθηκε ότι άνδρες με υψηλότερα επίπεδα IGF-1 είχαν τέσσερις φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εκδηλώσουν κάποια παθολογική κατάσταση απ’ ότι άνδρες με χαμηλότερα επίπεδα.

Επιπρόσθετα, επειδή ο IGF-1 θεωρείται καθοριστικός παράγοντας για την αύξηση του αναστήματος σε νεαρή ηλικία είναι πιθανόν, σύμφωνα πάντα με τις ίδιες ερευνητικές πηγές , άτομα μεγαλύτερου αναστήματος λόγω των υψηλότερων επιπέδων του παράγοντα IGF-1 που παρουσιάζουν να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για την εκδήλωση καλοήθους προστατικής υπερπλασίας.

Καθώς η συγκέντρωση του IGF-1 ελαττώνεται με την ελάττωση της προσλαμβανόμενης τροφής , περιορισμός της καταναλισκόμενης ποσότητας και αλλαγή των διατροφικών συνηθειών μπορεί να συμβάλλει στην αποφυγή της εκδήλωσης της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ KGF ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Το ενδιαφέρον τελευταία έχει στραφεί ιδιαίτερα και προς τον KGF, τον αυξητικό παράγοντα των κερατινοκυττάρων, που είναι μέλος της οικογένειας των FGF.

Παρατηρήσεις σύμφωνα με τις οποίες ο ΚGF παράγεται από κύτταρα μεσεγχυματικής προέλευσης και δρα αποκλειστικά πάνω στα επιθηλιακά κύτταρα, αντίθετα δηλαδή από την υπόλοιπη οικογένεια των FGF, τον καθιστούν έναν εξαιρετικό σηματοδότη για τις αλληλεπιδράσεις στρώματος- επιθηλίου.

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα ανδρογόνα μπορούν να αυξήσουν την έκφραση και παρουσία του KGF, υποδηλώνοντας έτσι την πιθανή δράση του ως μεταβιβαστή του σήματος από τα ανδρογόνα στον προστάτη.

Επιπλέον στήριξη στην άποψη αυτή προέρχεται από πειράματα στα οποία η επαγόμενη από την δράση των ανδρογόνων αύξηση στον εμβρυϊκό προστάτη μπορούσε να ανασταλεί από την αδρανοποίηση του KGF.

Τέλος, διαπιστώθηκε ότι ο KGF εκφράζεται ανεξάρτητα από τα επίπεδα συγκέντρωσης των ανδρογόνων τόσο στον εμβρυϊκό όσο και στο ενήλικο προστάτη.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ b-FGF ΣΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ο b-FGF θεωρείται ο βασικότερος αυξητικός παράγοντας για τον ανθρώπινο προστάτη. Εντοπίζεται κυρίως στο στρώμα του αδένα και φαίνεται πως λειτουργεί αυτοκρινώς για τον ίδιο τον ιστό.

Μέχρι στιγμής δεν έχει εντοπισθεί ούτε η θέση σύνθεσης του αλλά ούτε και τα κύτταρα στόχοι της δράσης του. Θεωρείται πιθανόν να εκκρίνεται μετά από κυτταρικό θάνατο ή κατά έναν άτυπο τρόπο.

Ανακεφαλαιώνοντας λοιπόν, μπορούμε να πούμε πως η φυσιολογική προστατική αύξηση παρουσία ανδρογόνων, διατηρείται με την αλληλεπίδραση στρώματος και επιθηλίου μέσω των διεγερτικών και ανασταλτικών αυξητικών παραγόντων που βρίσκονται σε συγκεκριμένες μεταξύ τους αναλογίες.

ΟΙ ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΩΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ

Είναι γνωστό σήμερα πως ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων σχετίζεται με την παθογένεση της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας, μεταξύ των οποίων πρωταρχικό ρολό παίζουν τα ανδρογόνα. Η αλληλουχία των γεγονότων που λαμβάνουν χώρα διαμεσολαβώντας την δράση των ανδρογόνων και οδηγώντας μέχρι την αντίδραση των κυττάρων δεν έχει ακόμα καθοριστεί πλήρως. Πάρα ταύτα 5 θεωρίες έχουν ήδη αναπτυχθεί προσπαθώντας να εξηγήσουν τις αιτίες και τα γεγονότα που οδηγούν στην εκδήλωση στην εκδήλωση της νόσου.

1. Η θεωρία της δράσης της δεϋδροτεστοστερόνης (DHT). Η δεϋδροτεστοστερόνη θεωρείται το κυριότερο ανδρογόνο το οποίο σχετίζεται με την αύξηση του προστάτη. Σχηματίζεται με την δράση του ενζύμου 5 α-αναγωγάση στην τεστοστερόνη στον προστάτη. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα της DHT είναι εξαιρετικά αυξημένα στην καλοήθη προστατική υπερπλασία απ’ ότι στον φυσιολογικό προστάτη. Αν και αυτή η παρατήρηση δημιούργησε ελπίδες για τον εντοπισμό της αιτίας ανάπτυξης της νόσου, γρήγορα διαψεύστηκαν καθώς αποδείχθηκε πως ακόμη και σε προστάτη που είχε υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση για την θεραπεία της νόσου παρατηρούνταν ανάλογα επίπεδα της DHT.
2. H θεωρία της αυξημένης δράσης της 5α-αναγωγάσης. Είναι πιθανόν αν και τα επίπεδα της DHT παραμένουν αμετάβλητα να παρατηρείται αυξημένη δραστικότητα της 5α-αναγωγάσης καθώς και των υποδοχέων της DHT νόσο της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας με αποτέλεσμα αυξημένη ευαισθησία σταδιακά στα ανδρογόνα.
3. Η θεωρία της ανισορροπίας οιστρογόνων – τεστοστερόνης. Σύμφωνα με αυτή την θεωρία με την γήρανση επέρχεται σταδιακά ανισορροπία μεταξύ των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης με αποτέλεσμα την ανάπτυξη της νόσου. Αυτό οφείλεται στο ότι ενώ ελαττώνονται τα επίπεδα της τεστοστερόνης , τα επίπεδα της οιστραδιόλης παραμένουν σταθερά και άρα έτσι μεταβάλλεται ο μεταξύ τους λόγος. Πιστεύεται μάλιστα ότι τα οιστρογόνα είναι υπεύθυνα για την εκδήλωση της νόσου γιατί ευαισθητοποιούν τον προστάτη έναντι τον ανδρογόνων και όχι γιατί προκαλούν κάποια αύξηση των υποδοχέων τους ή γιατί ελαττώνουν τον ρυθμό κυτταρικής απόπτωσης.
4. Η θεωρία της αλληλεπίδρασης στρώματος - επιθηλίου. Βασικό βήμα στην ανάπτυξη της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας θεωρείται η αλληλεπίδραση στρώματος – επιθηλίου που ενεργοποιείται από την παρουσία ανδρογόνων, όμως επηρεάζονται από τοπικούς αυξητικούς παράγοντες. Πειραματικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η ανάπτυξη του προστατικού αδενικού ιστού ελέγχεται άμεσα από τα ανδρογόνα μέσω διαμεσολαβητών που παράγονται από το στρώμα.
5. Η θεωρία του μειωμένου ρυθμού κυτταρικού θανάτου. Σύμφωνα με αυτή την θεωρία η εικόνα του προστάτη με καλοήθη προστατική υπερπλασία οφείλεται στην μείωση του ρυθμού του κυτταρικού θανάτου και όχι στην αύξηση της μιτωτικής δραστηριότητας, η οποία αντιθέτως παρουσιάζεται μειωμένη σε σχέση με το φυσιολογικό.

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ

Η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας εξαρτάται από την σοβαρότητα των συμπτωμάτων , τον βαθμό στον οποίον επηρεάζουν την καθημερινότητα του ασθενή και από την παρουσία επιπρόσθετων ιατρικών προβλημάτων. Οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν ποικίλες φαρμακευτικές θεραπείες και πολυάριθμες χειρουργικές μεθόδους.

Άλφα 1 – δεσμευτικοί παράγοντες. Η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει μια συστηματική χορήγηση άλφα 1 – δεσμευτικών παραγόντων, οι οποίοι χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία της υπέρτασης. Αυτή η αγωγή χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας γιατί προκαλεί χαλάρωση των μυών της κύστης και άρα διευκολύνει την ούρηση. Δύο στους τρεις ασθενείς που ακολουθούν αυτή την αγωγή παρουσιάζουν εξασθένηση των συμπτωμάτων.

Finasteride. Αυτό το φάρμακο προκαλεί ελάττωση των ορμονικών επιπέδων του προστάτη και κατά συνέπεια ελάττωση του μεγέθους του. Το φάρμακο αυτό χρησιμοποιείται για την αύξηση του ρυθμού αποβολής ούρων και εξάλειψη των συμπτωμάτων της καλοήθους προστατικής υπερπλασίας. Θα χρειαστούν περίπου έξι μήνες για να εμφανιστούν σημαντικές βελτιώσεις στην κατάσταση του ασθενή. Πιθανές παρενέργειες αφορούν μειωμένη σεξουαλική δραστηριότητα.

Άλλες θεραπείες. Αντιβιοτικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της χρόνιας προστατίτιδας που συχνά συνοδεύει την καλοήθη προστατική υπερπλασία. Κάποιοι ασθενείς εμφανίζουν σημάδια ανακούφισης μετά από μία τέτοια αγωγή.

Χειρουργική επέμβαση. Συνίσταται ανάλογα με την σοβαρότητα των συμπτωμάτων και το μέγεθος και το σχήμα του προστατικού αδένα.

1. http://www.news.harvard.edu/gazette/1999/04.22/igf1.story.html
2. http://luphealth.com/health/benign_prostatic_hyperplasia_bph_info.html
3. http://www.urohalth.org/bph/primary/chp04.asp
4. http://www.luphalth.com/health/benign_prostatic_hyperplasia_bph_treatment.html

Εργασία που παρουσιάστηκε από τη φοιτήτρια Ιατρικής Κορδή Ελένη, με ΑΜ 200100097
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006