Οι ορμόνες του εμβρυϊκού όρχι προκαλούν την αρρενοποίηση της γεννητικής οδού και των εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Οι ορμόνες αυτές είναι δύο και συγκεκριμένα :

1. H ΑΝΤΙ – ΜΥΛΛΕΡΕΙΟΣ ΟΡΜΟΝΗ
2. ΤΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

Η πειραματική απόδειξη αυτής της θεωρίας βασίζεται στον ευνουχισμό εμβρύων και των δύο φύλων, πριν την έναρξη της φυλετικής διαφοροποίησης και την ανάπτυξη θηλυκού φαινότυπου. Συνεπώς, οι ορχικές εκκρίσεις επάγουν το την ανάπτυξη της γεννητικής οδού του αρσενικού, ενώ η διαφοροποίηση του θηλυκού δεν εξαρτάται από τη παρουσία των ωοθηκών.

2.1 Η ΑΝΤΙ-ΜΥΛΛΕΡΕΙΟΣ ΟΡΜΟΝΗ (ΑΜΗ)

Στο συγκεκριμένο κεφάλαιο θα μιλήσουμε για το ρόλο της ΑΜΗ στην ανάπτυξη του αρσενικού φαινότυπο , ενώ λεπτομέρειες για τη δομή , την σύσταση και της λειτουργίες της έχουν αναπτυχθεί σε άλλο κεφάλαιο.

Η ΑΜΗ είναι γλυκοπρωτεΐνη με δομικές ομοιότητες προς την ανασταλτίνη (inhibin) και τον μετατρεπτικό αυξητικό παράγοντα-βήτα (TGF-β). Παράγεται στους εμβρυϊκούς και νεογνικούς όρχεις και καταστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Müller. Τα επίπεδα της ορμόνης στον ορό ,κατά την παιδικά ηλικία, ελαττώνονται και στο ενήλικο άτομο ελαχιστοποιούνται. Kατά τη νεογνική και παιδική ηλικία δεν είναι απόλυτα γνωστός ο ρόλος της. Πιστεύεται ότι είναι απαραίτητη για την ωρίμανση των βλαστικών κυττάρων ενώ αργότερα συμμετέχει στον έλεγχο της διεργασίας καθόδου των όρχεών .

2.2 ΤΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

¨Όπως όρισε ο Α.Jost η δεύτερη ορμόνη που παράγεται από τον εμβρυϊκό όρχι είναι τα ανδρογόνα. Τα ανδρογόνα προέρχονται από τη χοληστερόλη και από βιοχημική άποψη οι ορμόνες αυτές είναι μόρια με 3-οξο, 17 υδροξυλιωμένο δακτύλιο, 19 ατόμων άνθρακος .

(Για την βιοσύνθεση των ανδρογόνων θα αναφερθούμε παρακάτω)

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ

Τα ανδρογόνα επάγουν και συντηρούν τη διαφοροποίηση, την αύξηση και τη λειτουργία της γεννητικής οδού, των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και την αναπαραγωγική λειτουργία στο αρσενικό. Να σημειώσουμε επίσης ότι επηρεάζουν το μεταβολισμό, τη νευρική κατάσταση και τη συμπεριφορά του ατόμου.

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ

Η συγκέντρωση των ανδρογόνων στον όρχι , το αίμα και το αμνιακό υγρό αυξάνει βαθμιαία. Συγκεκριμένα το περιεχόμενο του όρχι σε ανδρογόνα κυμαίνεται μεταξύ 8ης και 10ης βδομάδας στα 1,5-7,5 μg/g ιστού και αποθηκεύονται σε λιποσταγονίδια είτε μετατρέπονται σε ελεύθερη χοληστερόλη και χρησιμοποιούνται για τη σύνθεση των στεροειδών ορμονών. Η αύξηση της συγκέντρωσης φτάνει στη μέγιστη τιμή της μεταξύ 15ης και 18ης εβδομάδας. Στη συνέχεια ελαττώνεται και στο τέλος της κύησης ελαχιστοποιείται.

Τα δύο κυριότερα ανδρογόνα είναι η τεστοστερόνη και η διυδροτεστοστερόνη (βλ. εικόνα και παρακάτω).

Η δράση των ανδρογόνων πραγματοποιείται μετά από τη σύνδεσή τους με ειδικούς ενδοκυττάριους (ενδοπυρηνικούς) υποδοχείς, οι οποίοι αυξάνουν τη μεταγραφή ειδικών δομικών γονιδίων , στα κύτταρα στόχους.

Ο ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ

Ο υποδοχέας των ανδρογόνων ανήκει στην ομάδα υποδοχέων των στεροειδών , της θυροξίνης και της βιταμίνης D, οι οποίοι συνδεόμενοι με τα κατάλληλα μόρια , ρυθμίζουν την έκφραση ειδικών γονιδίων .Τμήμα του μορίου του υποδοχέα συνδέεται με την ορμόνη και το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα συνδέεται με ειδικό για το DNA τμήμα του μορίου, με ευαίσθητα προς τα ανδρογόνα γονίδια . Το αμινοτελικό τμήμα του μορίου διευκολύνει και ρυθμίζει τη μεταγραφή (βλ. παρακάτω).

ΤΟ ΓΟΝΙΔΙΟ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ

Το γονίδιο του υποδοχέα των ανδρογόνων εντοπίζεται στο Χ χρωμόσωμα και πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα των εργασιών χαρακτηρισμού της δομής του συμπληρωματικού DNA (cDNA). Από την κλώνωση του cDNA επιδιδυμίδας αρουραίου και ανθρώπου διαπιστώθηκε ότι τα τμήματα του μορίου του υποδοχέα που συνδέονται με την ορμόνη και το DNA είναι όμοια και στα 2 είδη, ενώ τα αμινοτελικά τμήματα είναι ομόλογα σε ποσοστό 77%. Από μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα των ανδρογόνων προκαλούνται τα σύνδρομα έλλειψης ευαισθησίας που παρατηρούνται στον αρουραίο και στον άνθρωπο. Σε αυτές τις περιπτώσεις ο υποδοχέας των ανδρογόνων εν μπορεί να συνδεθεί εύκολα με τα κατάλληλα μόρια.

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

Σε κάθε ιστό η συγκέντρωση των υποδοχέων είναι διαφορετική και μεταβάλλεται με την ηλικία και το ορμονικό περιβάλλον. Η συγκέντρωση των υποδοχέων και του mRNA στις λείες μυϊκές ίνες του φαλλού είναι υψηλή πριν από την ήβη και μηδενίζεται μετά , ενώ το αντίθετο συμβαίνει στον προστάτη. Η συγκέντρωση των υποδοχέων των ανδρογόνων παραμένει υψηλή δια βίου και αυτό οδηγεί στην υπερπλασία του αδένα που παρατηρείται στα γηραιότερα άτομα .

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΓΓΕΝΕΙΑΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ , ΔΙΥΔΡΟΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ ΜΕ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ

Η συγγένεια της τεστοστερόνης , που είναι το βασικό ανδρογόνο , προς τον υποδοχέα των ανδρογόνων είναι 2 έως 10 φορές μικρότερη (της τάξης Κd 2-12 nM) από τη συγγένεια της διυδροτεστοστερόνης ( Kd 0,5-1,7 nM ) . Αυτό σημαίνει ότι για ορισμένη επίδραση τα επίπεδα της τεστοστερόνης αρκούν για την ενεργοποίηση του υποδοχέα ενώ για άλλες διεργασίες όπως η διαφοροποιήση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων είναι απαραίτητη η βιολογική ενίσχυση και η μετατροπή της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη.

ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

Η τεστοστερόνη είναι το κύριο ανδρογόνο . Συντίθεται στους εμβρυϊκούς όρχεις πριν και μετά τη γέννηση και αρχίζει να εκκρίνεται πριν την έναρξη της αρρενοποίησης της γεννητικής οδού. Προέρχεται από τη χοληστερόλη . Οι εμβρυϊκοί όρχεις , αντίθετα από τις ωοθήκες , παρουσιάζουν την ικανότητα de novo σύνθεσης της τεστοστερόνης από το οξικό οξύ .Η σύνθεση της τεστοστερόνης στο ανθρώπινο έμβρυο αρχίζει την 8η εβδομάδα της κύησης, λίγο μετά το σχηματισμό των σπερματικών χορδών και συγχρόνως με την ιστολογική των κυττάρων του Leydig.Tα επίπεδα της ορμόνης φθάνουν σε μια μέγιστη τιμή μεταξύ 10ης και 15ης εβδομάδας και ακολούθως ελαττώνονται για το υπόλοιπο της κύησης.

Τα επίπεδα της τεστοστερόνης στον ορό στα αρχικά στάδια της κύησης είναι υψηλότερα στο αίμα του ομφάλιου λώρου αρσενικών εμβρύων (3,7±0,9 ng/ml) σε σύγκριση με το αίμα της μητέρας (1±0,4 ng/ml) αλλά στο τέλος της κύησης τα επίπεδα είναι συγκριτικά χαμηλά στο αίμα και της μητέρας και του εμβρύου (0,8 ng/ml)

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗΣ

Σε μια εξαιρετική σειρά πειραμάτων , για τα οποία θα αναφερθούμε τώρα περιληπτικά και θα αναλυθούν παρακάτω, οι Siiteri και Wilson απέδειξαν ότι η έκκριση της τεστοστερόνης αρχίζει αμέσως πριν από την έναρξη της αρρενοποίησης της ουρογεννητικής οδού, σε πολλά είδη θηλαστικών. Από τα αποτελέσματα φαίνεται ότι:

1. Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της έναρξης ανάπτυξης του αρσενικού φαινότυπου και της δυνατότητας μετατροπής από τον εμβρυϊκό όρχι της προγνενολόνης και της προγεστερόνης σε τεστοστερόνη.
2. Η ικανότητα σχηματισμού τεστοστερόνης αντιστοιχεί στη φάση της εμβρυϊκής ανάπτυξης κατά την οποία διαφοροποιούνται τα ενδιάμεσα κύτταρα Leydig.
3. Η εμβρυϊκή καταβολή των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και του προστάτη εκφράζει το ένζυμο 5α-αναγωγάση, στην αρχή της αρρενοποίησης και συνεπώς είναι ικανή να μετατρέψει την τεστοστερόνη σε διυδροτεστοστερόνη (DHT).
4. Στους πόρους του Wolff, από τους οποίους προέρχονται η επιδιδυμίδα, οι σπερματικοί πόροι, οι σπερματοδόχες κύστεις και οι εκσπερματικοί πόροι, όπως θα δούμε παρακάτω, δεν ανιχνεύεται δραστηριότητα 5α-αναγωγάσης στα αρχικά στάδια της αρρενοποίησης. Αυτό σημαίνει ότι η τεστοστερόνη είναι υπεύθυνη ορμόνη για την οργανογένεση των παραγώγων των πόρων του Wοlff. Μετά την γέννηση, η ανάπτυξη των σπερματοδόχων κύστεων ελέγχεται από τη διυδροτεστοστερόνη. Επομένως, όσον αφορά στην ανάπτυξη του κατώτερου τμήματος των πόρων του Wolff μετά τη γέννηση, η τεστοστερόνη είναι σημαντική πρόδρομος της DHT, η οποία αποτελεί και τη δραστική ορμόνη.

Η τεστοστερόνη δρα άμεσα για να αρχίσει η αρρενοποίηση των πόρων του Wolff και χρησιμεύει ως προορμόνη για το σχηματισμό της διυδροτεστοστερόνης (εικόνα 2.6), η οποία φαίνεται να είναι το δραστικό ανδρογόνο της αρρενοποίησης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και του ουρογεννητικού κόλπου.

Εργασία που παρουσιάστηκε από τις φοιτήτριες Γιαννάκη Κασσιανή, με ΑΜ 200100036 και Δελημπούρα Βασιλική, με ΑΜ 200100044
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006