Εισαγωγικά

Με τον όρο στεροειδογένεση εννοούμε την διαδικασία εκείνη που περιλαμβάνει τις αντιδράσεις παραγωγής του κυριότερου ανδρογόνου, δηλαδή, της τεστοστερόνης.

Απαραίτητη προϋπόθεση για τη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης είναι η μεταφορά της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια και μάλιστα στην εσωτερική μεμβράνη τους όπου είναι η θέση του πρώτου ενζύμου που καταλύει την αντίδραση μετατροπής της χοληστερόλης σε τεστοστερόνη. Η μεταφορά της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια επιτυγχάνεται με τη σύνδεση της υποφυσιακής ορμόνης LH με ειδικούς υποδοχείς υψηλής συγγένειας στα κύτταρα Leydig. Η ορμόνη LH εκκρίνεται από την εμβρυϊκή υπόφυση. Αξίζει να σημειωθεί ότι αρχικά η ρύθμιση της στεροειδογένεσης γίνεται από την χοριονική γοναδοτροφίνη (hCG) και από τη 13η εβδομάδα από την LH. Στη συνέχεια με την πρόσδεση της ενεργοποιείται η αδεν-κυκλάση που ως απάντηση στο ερέθισμα προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου c-AMP. Στη μεταφορά της χοληστερόλης συμμετέχουν και στοιχεία του κυτταροσκελετού όπως η μεταφορική πρωτεΐνη-2 της στερόλης (εικόνα 1).

Αντιδράσεις βιοσύνθεσης της τεστοστερόνης

Στην παράγραφο αυτή θα κάνουμε μια μικρή αναφορά στις αντιδράσεις που επιτελούνται ώστε να παραχθεί τεστοστερόνη. Στο σχήμα που ακολουθεί παρατίθονται τα στάδια με τα διάφορα προϊόντα τους καθώς και τα ένζυμα που καταλύουν την αντίδραση κάθε σταδίου.

Η πρώτη αντίδραση που λαμβάνει χώρα είναι η μετατροπή της c27 χοληστερόλης σε c21 πρεγνενολόνη που καταλύεται από το ένζυμο P450scc.

Στη συνέχεια η πρεγνενολόνη μετατρέπεται είτε σε 17ύδροξυ-πρεγνενολόνη με τη βοήθεια του ενζύμου P450c17 είτε σε προγεστερόνη με την δράση του ενζύμου 3βHSD. Έπειτα η 17ΟΗ-πρεγνενολόνη σχηματίζει την δεϋδροεπιανδροστερόνη με τη δράση του ενζύμου P450c17, ενώ η προγεστερόνη δίνει την 17ΟΗ-προγεστερόνη που καταλύεται από το ίδιο ένζυμο όπως και η επόμενη αντίδραση που είναι η μετατροπή της 17ΟΗ-προγεστερόνη σε ανδροστενεδιόνη που είναι πρόδρομος της τεστοστερόνης. Σε ανδροστενεδιόνη μπορεί να μετατραπεί απευθείας και η δεϋδροεπιανδροστερόνη με τη βοήθεια του ενζύμου 3βHSD. Η δεϋδροεπιανδροστερόνη μετατρέπεται σε ανδροστενεδιόλη, μια αντίδραση που καταλύεται από το ένζυμο 17βHSD.

Επίσης η ανδροστενεδιόνη μετατρέπεται σε τεστοστερόνη με το ίδιο ένζυμο ενώ και η ανδροστενεδιόλη μετατρέπεται σε τεστοστερόνη με τη δράση του 3βHSD. Τέλος η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε διυδροτεστοστερόνη με τη βοήθεια του ενζύμου 5 α-αναγωγάση. Ιδιαίτερη αναφορά πρέπει να γίνει στην αρωματοποίηση της ανδροστενεδιόνης σε οιστρόνη και της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη, αντιδράσεις που καταλύονται από το ένζυμο P450arom. Τέλος μπορεί να επιτευχθεί απευθείας μετατροπή της οιστρόνης σε οιστραδιόλη , την μοναδική αντιστρεπτή αντίδραση, με τη βοήθεια του 17βHSD.

Στην όλη διαδικασία της βιοσύνθεσης της τεστοστερόνης λαμβάνουν χώρα τα εξής ένζυμα :P450scc, P450c17, P450arom, 17βHSD, 3βHSD και 5 α-αναγωγάση.

Ένζυμα της οικογένειας P450

Πρόκειται για ένζυμα που ανήκουν στην οικογένεια των οξειδασών του κυττοχρώματος P450. Ο όρος P450 αναφέρεται σε μια μεγάλη κατηγορία οξειδωτικών ενζύμων που αποτελούνται από 500 περίπου αμινοξέα και περιέχουν μια ομάδα αίμης. Ονομάζονται P450(Pigment 450) επειδή παρουσιάζουν όλα χαρακτηριστική απόκλιση στην αιχμή απορρόφησης Soret από 420 σε 450 nm κατά την αναγωγή με μονοξείδιο του άνθρακα. Τα ένζυμα αυτά είναι :P450scc, P450c17, P450 arom.

Το ένζυμο P450 scc (side chain cleavage)

Το ένζυμο αυτό βρίσκεται στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Καταλύει την αντίδραση μετατροπής της c27χοληστερόλης σε c21πρεγνενολόνη διασπώντας την πλευρική αλυσίδα της χοληστερόλης.

Το ένζυμο P450, 17 α-υδροξυλάση/c-17,20 λυάση (P450c17)

Το ένζυμο καταλύει μια σειρά από αντιδράσεις βιοσύνθεσης της τεστοστερόνης. Συμμετέχει στην κατάλυση της πρεγνενολόνης σε 17ΟΗ πρεγνενολόνη και στη συνέχεια σε δεϋδροεπιανδροστερόνη. Μεταβολίζει ακόμα την αντίδραση υδροξυλίωσης της προγεστερόνης στη θέση c17 και τη μετατροπή της σε 17ΟΗπρογεστερόνη και στη συνέχεια διαχωρίζει τον c-17,20 δεσμό και την μετατρέπει σε ανδροστενεδιόνη. το ένζυμο αυτό εντοπίζεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Πριν από την ήβη έχω δράση μόνο της 17 α-υδροξυλάσης ενώ κατά την αδρεναρχή παρουσιάζεται δράση και της c-17,20 λυάσης γεγονός που οδήγησε παλιά τους επιστήμονες στο συμπέρασμα ότι πρόκειται για 2 διαφορετικά ένζυμα. Βέβαια η άποψη αυτή εγκαταλείφθηκε νωρίς.

Το ένζυμο P450arom (αρωματάση)

Το ένζυμο αυτό καταλύει την αντίδραση αρωματοποίησης της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη καθώς επίσης και την αντίδραση αρωματοποίησης της ανδροστεδιόνης σε οιστρόνη. Το ένζυμο αυτό εντοπίζεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

β-υδροξυστεροειδο-δεϋδρογονάση, 3β-υδροξυστεροειδο-δεϋδρογονάση (17βHSD &3βHSD)

Η 17βHSD και η 3βHSDείναι δύο ένζυμα κλειδιά για τη βιοσύνθεση των στεροειδών του φύλου και για τη μετατροπή των επινεφριδιακών προδρόμων των ανδρογόνων δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και της Δ4-διόνης σε ανδρογόνα ή και δραστικά οιστρογόνα στους περιφερικούς ιστούς. Τα δύο αυτά ένζυμα έχουν απομονωθεί από ανθρώπινο πλακούντα και ανιχνεύονται στους όρχεις, στα επινεφρίδια, στις ωοθήκες και σε περιφερικούς ιστούς όπως του προστάτη και του ήπατος.

17βHSD

Η 17β-υδροξυστεροειδο-δεϋδρογονάση καταλύει τρεις κύριες για την ομαλή λειτουργία του οργανισμού αντιδράσεις. Η πρώτη είναι η μετατροπή της δεϋδροεπιανδροστερόνης σε ανδροστενεδιόλη. Στη συνέχεια συμμετέχει στη μετατροπή κατάλυση της ανδροστενεδιόνης σε τεστοστερόνη, του κυριότερου ανδρογόνου. Τέλος παίρνει μέρος στην μοναδική αντιστρεπτή αντίδραση της στεροειδογένεσης που είναι η μετατροπή της οιστρόνης σε οιστραδιόλη.

3βHSD

Η 3β-υδροξυστεροειδο-δεϋδρογονάση έχει σαφώς πιο πολύπλοκο ρόλο στη στεροειδογένεση. Είναι αυτή που βοηθά στο σχηματισμό της πρεγνενολόνης σε προγεστερόνη. Ακόμα καταλύει την αντίδραση μεταβολής της δεϋδροεπιανδροστερόνης σε ανδροστενεδιόλη. Επιπλέον το ίδιο ένζυμο μετατρέπει την ανδροστενεδιόλη σε τεστοστερόνη.

Το ένζυμο 5α –αναγωγάση

Το ένζυμο αυτό μεταβολίζει την αντίδραση σχηματισμού διυδροτεστοστερόνης από τεστοστερόνη(εικ.4).Ανάγει δηλαδή τον ακόρεστο c-4,5 δεσμό της τεστοστερόνης και δημιουργείται 5α –αναχθείσα διυδροτεστοστερόνη. Το ένζυμο αυτό ανιχνεύεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και στην πυρηνική μεμβράνη και εξαρτάται από τη συγκέντρωση του NADH.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η διυδροτεστοστερόνη είναι υπεύθυνη για την αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και επομένως έλλειψη της 5α –αναγωγάσης οδηγούν σε ψευδοερμαφροδιτισμό.

Εργασία που παρουσιάστηκε από φοιτητές
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006