Σχετικά με τον καθορισμό και τη διαφοροποίηση του φύλου, απαντώνται τρία είδη φύλου:

• το γενετικό
• το γοναδικό
• το φαινοτυπικό

Στα θηλαστικά το γενετικό φύλο ορίζεται από το συνδυασμό ΧΧ ή ΧΥ των φυλετικών χρωμοσωμάτων. Όπως φαίνεται το ένα φύλο είναι ομογαμετικό και ομόζυγο ως προς τα φυλοκαθοριστικά γονίδια και το άλλο ετερογαμετικό. Στον άνθρωπο ομαγεμετικό είναι το θηλυκό (ΧΧ) ενώ ετερογαμετικό το αρσενικό (ΧΥ). Σχετικά με το γοναδικό φαινοτυπικό φύλο το πρώτο ορίζεται από την παρουσία όρχεων ή ωοθηκών ενώ το δεύτερο από την παρουσία αρσενικών ή θηλυκών γεννητικών οργάνων.

Μια ακριβής σειρά μοριακών και μορφολειτουργικών γεγονότων οδηγούν στην ανάπτυξη του φαινοτυπικά άρρενος και της θήλεος. Το έμβρυο θα πρέπει να έχει την κατάλληλη χρωμοσωμική ταυτότητα που συνίσταται σε 46ΧΧ για τα θηλυκά και 46ΧΥ για τα αρσενικά. Η ακολουθία των φαινομένων που καταλήγουν στην εμφάνιση όρχεως ή ωοθήκης είναι η ακόλουθη. Αρχικά, τα σπερματικά κύτταρα εγκαθίστανται στο τοίχωμα του τελικού εντέρου του εμβρύου. Στη συνέχεια παίρνουν τη θέση τους στο οπισθοπεριτόναιο για να καταλήξουν στο ουρογεννητικό έπαρμα. Εκεί διαφοροποιούνται σε όρχεις ή ωοθήκες. Η εγκατάσταση των γεννητικών κυττάρων στο ουρογεννητικό έπαρμα, συμπίπτει και πιθανόν προάγει το μορφολογικό σχηματισμό μίας γονάδας συγκεκριμένου φύλου. Αυτή με τη σειρά της παράγει ορμόνες. Οι περισσότερο απομακρυσμένες κυτταρικές περιοχέσ φέρουν κατάλληλους υποδοχείς ικανούς να απαντήσουν στις προαναφερθείσες ορμόνες και πρωτεϊνες. Μετά τη σύνδεση του σηματοδοτικού μορίου με τον υποδοχέα ενεργοποιούνται μονοπάτια ενδοκυττάριας σηματοδότησης και γεννητικές απαντήσεις που καταλήγουν σε μορφολογικές και βιοχημικές αλλαγές καθορίζοντας τον αρσενικό ή θηλυκό φαινότυπο.

Η συσχέτιση του Υ χρωμοσώματος με την ορχική διαφοροποίηση έγινε εμφανής το 1959 με την ανακάλυψη του 45Χ Turner φαινότυπου (1). Περισσότερες κυτογεννητικές μελέτες συσχετίζουν τη διαφοροποίηση του ανδρικού φύλου με το Υ χρωμόσωμα. Αρκετά αργότερα ο Page και οι συνεργάτες του (2) προσδιόρισαν την ορχική διαφοροποίηση σε ένα σημείο του Υ χρωμοσώματος κοντά στην ψευδοαυτοσωμική περιοχή. Αυτό επετεύχθη συγκρίνοντας χρωμοσωμικές εξαλείψεις και διαμεταθέσεις σε μια σειρά από ΧΧ φαινοτυπικούς άρρενες και ΧΥ φαινοτυπικές θήλεις. Ο Sinclair (3) προσδιόρισε το γονίδιο το οποίο καθορίζει το φύλο (SRY) σε μία περιοχή του Υ χρωμοσώματος. Σύμφωνα με αρκετά στοιχεία φαίνεται ότι το SRY ασκεί τη δράση του σε μία από τις κυτταρικές σειρές της γεννητικής ακρολοφίας και προκαλεί τη διαφοροποίηση των κυττάρων αυτής σε κύτταρα Sertoli. Μετά τη διαφοροποίησή τους τα κύτταρα Sertoli εκπέμπουν σήματα προς τις υπόλοιπες κυτταρικές σειρές, και τις καθοδηγούν έτσι ώστε να ακολουθήσουν την οδό διαφοροποίησης του άρρενος. Συγκεκριμένα, όταν το γονίδιο SRY (το οποίο εκφράζει μία πρωτεϊνη ομόλογη της τάξης των πυρηνικών πρωτεϊνων) μεταφέρθηκε σε ΧΧ θηλυκά έμβρυα ποντικιού ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των διαγονιδιακών ζώων ανέπτυξαν όρχεις και παρουσίασαν ανατομικό και λειτουργικό φαινότυπο άρρενος. Αυτή η συσσωρευτική ένδειξη υποδηλώνει ότι το γονίδιο SRY μπορεί να προκαλέσει φυλετική διαφοροποίηση στα θηλαστικά.

Από σπερματικά ευρήματα του 1990 έγινε φανερό ότι εκτός από το Υ χρωμόσωμα αυτοσωμικοί και Χ παράγοντες συμβάλλουν στον καθορισμό του φύλου. Για παράδειγμα, όσον αφορά τους αυτοσωμικούς παράγοντες, εξαλλαγές στο μεγαλύτερο βραχίονα του χρωμοσώματος 17q στην SRA1 περιοχή (που βρέθηκαν σε περιπτώσεις καμπομελικής δυσπλασίας) εμπλέκονται στην αυτοσωμική αντιστροφή του φύλου. Πρόσφατα ο Goodfellow και οι συνεργάτες του (4) προσδιόρισαν ένα ελαττωματικό γονίδιο SOX9 σ’αυτή τη 17q περιοχή. Το SOX9 φαίνεται να είναι ένα αυτοσωμικό γονίδιο που σχετίζεται με το SRY και συμβάλλει στη φυλετική διαφοροποίηση.

Όσον αφορά τη συμβολή του Χ χρωμοσώματος στον καθορισμό του φύλου, με τη μελέτη 46XY θηλυκών των οποίων το φύλο αντιστράφηκε με ανέπαφο SRY οδήγησε στην ανακάλυψη μιας περιοχής στο βραχύ βραχίονα του Χ χρωμοσώματος που αντιστρέφει το φύλο (dosage sensitive sex reversal/DSS). Ελαττώματα στο άκρο του βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 9p και στο άκρο του χρωμοσώματος 10p εμπλέκονται επίσης στην αντιστροφή του φύλου.

Παρόλο που το SRY ενορχηστρώνει τη γονιδιακή διαφοροποίηση σαν κύριος γεννητικός διακόπτης, μοριακά σήματα του Χ χρωμοσώματος και επιλεγμένα αυτοσωμικά σήματα συμβάλλουν στη μορφολογική διαφοροποίηση του ουρογεννητικού επάρματος σε μια συγκεκριμένου φύλου γονάδα.

Επιπλέον υπάρχουν και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στον καθορισμό του φύλου και σχετίζονται με ανωμαλίες. Αυτά είναι το WT1 (Σύνδρομο Denys-Dash) το FtzF1 (αγενεσία των γονάδων και των επινεφριδίων) το DAX1 (Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων, υπογοναδισμός).

Τέλος το πρόγραμμα καθορισμού και διαφοροποίησης του φύλου δεν εξελίσσεται πάντα φυσιολογικά. Η διαφοροποίηση του γοναδικού φύλου μπορεί να γίνει σύμφωνα με το γενετικό φύλο του ατόμου και η διαταραχή εντοπίζεται ή στη λειτουργική δραστηριότητα των γονάδων ή στην εξωγοναδική υπερπαραγωγή ανδρογόνων ή στην έλλειψη περιφερικής ευαισθησίας στα ανδρογόνα. Άλλοτε το φαινοτυπικό φύλο δε συμφωνεί με το γενετικό ή γοναδικό και προκύπτουν ανωμαλίες καθορισμού του γοναδικού φύλου.

1. Ford CE et al: A sex-chromosome anomaly in case of gonadal dysgenes
2. Page DC et al: The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a figure protein (1987)
3. Sinclair AH et al: A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif.
4. Foster JW et al: Campomelic dysplasia and autosomal sex reserval caused by mutations in an SRY-related gene (1994)

Εργασία που παρουσιάστηκε από το φοιτητή Δέτση Μάριο, με ΑΜ 200000042
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006