ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ SRY

Ήδη συζητήθηκε το γονίδιο SRY και η λειτουργία του όσον αφορά το φυλοκαθορισμό και τη δημιουργία των όρχεων. Στη συγκεκριμένη παρουσίαση θα εστιάσω στις μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού και στα παθολογικά φαινόμενα στα οποία οδηγούν.

Όπως και για κάθε άλλο γονίδιο οι σημειακές μεταλλάξεις του SRY μπορεί να είναι είτε μια απώλεια ενός ζεύγους βάσεων είτε προσθήκη ενός ζεύγους βάσεων είτε αντικατάσταση ενός ζεύγους βάσεων από ένα άλλο. Κατά την αντικατάσταση ενός ζεύγους βάσεων από ένα άλλο, προκύπτει ένα νέο κωδικόνιο στη θέση του παλιού. Το νέο αυτό κωδικόνιο μπορεί να κωδικοποιεί ένα άλλο αμινοξύ στη θέση του σωστού (παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη, missence mutation) ή να μην κωδικοποιεί καθόλου αμινοξύ (ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη, nonsense mutation).Υπάρχουν όμως και άλλων ειδών μεταλλάξεις οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μετατροπή ενός κωδικονίου σε κωδικόνιο λήξης(nonsense mutations) και γενικότερα σε απώλειες μεγάλων περιοχών του γονιδίου. Από την άλλη, η μετάλλαξη μπορεί να είναι σιωπηλή είτε να επηρεάζει το φαινότυπο. Αυτό εξαρτάται από την περιοχή του SRY που θα συμβεί η μετάλλαξη.

Πιστεύεται ότι η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί το SRY είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας. Ως τέτοιος πρέπει να εισέρχεται στον πυρήνα, να συνδέεται με το DNA και να το διαμορφώνει κατάλληλα προκειμένου να ξεκινήσει η μεταγραφή. Για τη σύνδεση της πρωτεΐνης με το DNA σημαντικό ρόλο παίζει η επονομαζόμενη HMG περιοχή της πρωτεΐνης η οποία αντιστοιχεί στο γονίδιο στην περιοχή που λέγεται κουτί HMG.Το κουτί HMG σχετίζεται με παρόμοια κουτιά που υπάρχουν στα ειδικά Τ-κύτταρα και στην TCF-1 πρωτεΐνη που προσδένει DNA.Πιο συγκεκριμένα το κουτί HMG στο εσωτερικό έχει μια αλληλουχία που χρησιμεύει για τη σύνδεση της πρωτεΐνης με το DNA (μοτίβο σύνδεσης με το DNA) στην αλληλουχία AACAAAG και στο να λυγίζει το DNA σε γωνία 80 περίπου μοιρών. Τα 5΄και 3΄ άκρα του κουτιού πιθανότατα κωδικοποιούν ειδικά σήματα για την καθοδήγηση της SRY πρωτεΐνης στον πυρήνα. Μια μετάλλαξη στην σημαντική αυτή κωδικοποιούσα περιοχή του κουτιού είναι δυνατόν να οδηγήσει και σε αναστροφή του φύλλου δηλαδή σε άτομα που θα έχουν το χρωμόσωμα Υ (καρυότυπος 46,ΧΥ) αλλά θα εμφανίζονται ως γυναίκες με όλα τα επιμέρους χαρακτηριστικά αλλά με μερική η ολική έλλειψη γονάδων (γοναδική δυσγενεσία αλλιώς σύνδρομο Swyer).Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζονται από γυναικείο φαινότυπο, πρόωρη αμηνόρροια και απουσία δευτερογενούς φυλετικής ανάπτυξης.

Θα ήταν λάθος ωστόσο να ειπωθεί ότι οι μεταλλάξεις του SRY είναι η μοναδική αιτία της γοναδικής δυσγενεσίας.Στην πραγματικότητα μόνο ένα 10-15% των γυναικών καρυοτύπου 46,ΧΥ οφείλουν την κατάσταση τους σε μετάλλαξη του SRY.Κι άλλα γονίδια εμπλέκονται στον καθορισμό του φύλλου και μπορούν να υποστούν επίσης μεταλλάξεις. Περιοχές του χρωμοσώματος Χ πιστεύεται ότι είναι δυνατόν να επηρεάζουν την έκφραση του SRY.Επίσης κατά τη διάρκεια της μείωσης το χρωμόσωμα Υ μπορεί να υποστεί βλάβες και απώλεια αλληλουχιών. Όλα αυτά βοηθούν να καταλάβει κανείς ότι ο φυλοκαθορισμός είναι μια εξαιρετικά πολύπλοκη διαδικασία και η αντιστροφή του φύλλου δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να αποδίδεται τυφλά σε μεταλλάξεις SRY.

Ας περάσουμε τώρα αναλυτικά στις μεταλλάξεις του SRY.Μέχρι πρόσφατα είχαν εντοπιστεί περίπου 20 διαφορετικές μεταλλάξεις, κυρίως σε γυναίκες καρυοτύπου 46,ΧΥ από διαφόρους γενετιστές σε όλο τον κόσμο. Από αυτές τις μεταλλάξεις όλες εκτός από 2 αφορούσαν το κουτί HMG. Σήμερα τα αντίστοιχα νούμερα είναι 36 μεταλλάξεις εκ των οποίων οι 4 εκτός κουτιού HMG,κάτι που αποδεικνύει ότι αυτή είναι η λειτουργική περιοχή της πρωτεΐνης. Ο μοριακός γενετιστής Jager ο οποίος ανακάλυψε και κάποιες από τις μεταλλάξεις, τις έχει συγκεντρώσει όλες σε ένα πίνακα που δημοσίευσε στο Nature και τον οποίο παραθέτω μεταφρασμένο παρακάτω, συμπληρωμένο με το ακριβές σημείο της μετάλλαξης σε κάθε περίπτωση. Στη συνέχεια θα επιμείνω σε κάποιες συγκεκριμένες μεταλλάξεις και θα τις αναλύσω περισσότερο.

Μεταλλάξεις που έχουν εντοπιστεί ως σήμερα

Στο γονίδιο SRY κατά είδος

Οι μεταλλάξεις τύπου υποκατάστασης νουκλεοτιδίων (παρερμηνεύσιμες και ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις) παραθέτονται αναλυτικά στον παρακάτω πίνακα, όπου φαίνεται ο κωδικός αριθμός της μετάλλαξης, το σημείο της μετάλλαξης, το νουκλεοτίδιο και το αμινοξύ που υποκαταστάθηκε, ο φαινότυπος και το όνομα του ερευνητή ή του ιδρύματος που ανακάλυψε τη μετάλλαξη.

Παρερμηνεύσιμες και ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις

Με τον ίδιο τρόπο θα παρουσιάσω αναλυτικά και τα άλλα είδη μεταλλάξεων.

Μεταλλάξεις υποκατάστασης νουκλεοτιδίων με αποτέλεσμα συνώνυμο κωδικόνιο

Μικρές απώλειες νουκλεοτιδίων

Μικρές εισαγωγές νουκλεοτιδίων

Πολύπλοκες Ανακατατάξεις (Αντιστροφές κτλ)

Ωστόσο αν και η παραπάνω συνοπτική παρουσίαση είναι χρήσιμη, θα επιμείνω και θα αναλύσω για λόγους καλύτερης κατανόησης 8 από τις μεταλλάξεις αυτές, τον τρόπο με τον οποίο ανακαλύφθηκαν και τα χαρακτηριστικά του ατόμου στο οποίο εντοπίστηκαν.

1. Ο μοριακός γενετιστής Jager το 1990 ανακάλυψε ότι από τις 12 γυναίκες με καρυότυπο 46,ΧΥ μια είχε μια απώλεια 4 νουκλεοτιδίων στην περιοχή του SRY που κωδικοποιεί την ένα διατηρημένο από την εξέλιξη μοτίβο για την πρόσδεση με το DNA.Η μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης οδήγησε σε μια μη λειτουργική πρωτεΐνη. Η μετάλλαξη ήταν de novo γιατί ο πατέρας είχε φυσιολογική αλληλουχία SRY.Η de novo μετάλλαξη της G (γουανίνης ) σε Α (αδενίνη) οδήγησε σε μια αντικατάσταση της μεθειονίνης σε ισολευκίνη στην πρωτεΐνη και μάλιστα σε μια σημαντικότατη περιοχή της η οποία είναι πανομοιότυπη στο SRY και στα γονίδια που σχετίζονται εξελικτικά με αυτό(όπως το Sry στο ποντίκι)

2. Ο Vilain το 1992 περιέγραψε μια άλλη μετάλλαξη που όμως δεν ήταν de novo γιατί εντοπίστηκε σε μια ολόκληρη οικογένεια. Όλα τα άτομα ΧΥ που ήταν 5 σε αριθμό για τις 2 γενιές είχαν μια μετάλλαξη ενός ζεύγους βάσεων στην κωδικοποιούσα περιοχή που οδήγησε σε αντικατάσταση ενός αμινοξέος σε ένα άλλο. Πιο συγκεκριμένα μια αλλαγή G ( γουανίνης ) σε C ( κυτοσίνη ) στο νουκλεοτίδιο 588 οδήγησε σε αντικατάσταση της λευκίνης από βαλίνη. Τρία από τα άτομα ήταν ΧΥ γυναίκες και δύο φυσιολογικοί άρρενες. Πολλά μοντέλα προτάθηκαν για να εξηγήσουν τη σχέση μεταξύ μιας ποικιλότητας της αλληλουχίας του SRY και 2 εναλλακτικών φαινοτύπων φύλλου. Μερικά από αυτά περιέλαβαν και την ύπαρξη αλληλόμορφου γονιδίου σε κάποιον άλλο γεννητικό τόπο.

3. Ο McElreavey το 1992 περιέγραψε μια γυναίκα ΧΥ η οποία έπασχε από γοναδική δυσγενεσία και είχε μια de novo μετάλλαξη στο SRY που οδήγησε άμεσα στην δημιουργία ενός κωδικονίου λήξης στην περιοχή όπου κανονικά θα κωδικοποιούσε το μοτίβο για τη σύνδεση με το DNA.Μια αντικατάσταση της C (κυτοσίνης ) από Τ (θυμίνη) στο νουκλεοτίδιο 687 άλλαξε το κωδικόνιο της γλουταμίνης (CAG) στο κωδικόνιο λήξης (TAG).Η γυναίκα ήταν μια φαινοτυπικά φυσιολογική γυναίκα που στα 20 της εμφάνισε πρόωρη αμηνόρροια. Η λαπαροτομία έδειξε 2 ευθεία σωληνάρια χωρίς γεννητικά κύτταρα.

4. Ο Harley επίσης το 1992 βρήκε σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή του κουτιού HMG σε 5 ΧΥ γυναίκες. Στις 4 περιπτώσεις η ικανότητα της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης SRY να προσδένεται με την αλληλουχία ΑΑCAAAG του DNA ήταν μηδαμινή. Στις υπόλοιπες ήταν απλά μειωμένη.

5. Ο Muller ανακάλυψε μια αντικατάσταση της Α ( αδενίνης ) σε Τ ( θυμίνη ) στο νουκλεοτίδιο 684 που οδήγησε σε αντικατάσταση της λυσίνης (AAG) σε κωδικόνιο λήξης (UAG).Ο ασθενής έπασχε από γοναδοβλάστωμα.

6. Αρκετό ενδιαφέρον παρουσιάζει και μια μετάλλαξη που ανακαλύφθηκε στην Ιαπωνία το 1994,από το πανεπιστήμιο του Τόκιο σε συνεργασία με την Γυναικολογική κλινική της Okayama City.Η Έρευνα συμπεριλάμβανε 22 Γιαπωνέζες ΧΥ γυναίκες, των οποίων μελετήθηκε η αλληλουχία του SRY γονιδίου. Σε μια από τις γυναίκες υπήρχε μια σημειακή μετάλλαξη ενός ζεύγους βάσεως στο κουτί HMG. H γυναίκα αυτή ήταν μια εικοσιοκτάχρονη γυναίκα με ιστορικό πρόωρης αμηνόρροιας και στειρότητας. Τα εξωτερικά γεννητικά όργανα ήταν αυτά της γυναίκας αλλά ήταν παιδικά και δεν υπήρχε υπερτροφία της κλειτορίδας. Ο κόλπος ήταν φυσιολογικός, υπήρχε τράχηλος και η μήτρα είχε φυσιολογικό μέγεθος και θέση. Δεν υπήρχε άνοδος των ανδρογενών ορμονών. Επαναλαμβανόμενη χρωμοσωμική ανάλυση από καλλιέργειες λευκοκυττάρων έδειξε καρυότυπο 46,ΧΥ. Οι γονάδες δεν περιείχαν ίχνος ωαρίων η σπερματοζωαρίων. Γενομικό DNA απομονώθηκε από τα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος της ασθενούς και δείχθηκε η παρουσία του SRY με PCR αλυσιδωτή αντίδραση. Εξετάζοντας έπειτα το γονίδιο με τη μέθοδο SSCP φάνηκε ότι υπήρχε μια μετάλλαξη .Όπως φαίνεται στο σχήμα το κωδικόνιο 107 μετατράπηκε σε κωδικόνιο λήξης.

7. Στο πανεπιστήμιο του Chicago ερευνητική ομάδα του τμήματος της βιοχημείας με επικεφαλή τον R.Weiss επικεντρώθηκε σε μεταλλάξεις του καρβοξυτελικού άκρου του κουτιού HMG θέλοντας να αποδείξει ότι η περιοχή περιείχε αλληλουχίες για τον εντοπισμό της πρωτεΐνης στον πυρήνα, δηλαδή που κωδικοποιούσαν σήματα εντοπισμού στον πυρήνα(nuclear localization signals,NLS).Μια από αυτές της μεταλλάξεις γνωστή ως R133W στη θέση 78 του κουτιού HMG ήταν μια de novo μετάλλαξη η οποία φάνηκε να επηρεάζει μόνο την τοποθέτηση της SRY πρωτεΐνης στον πυρήνα και όχι την ικανότητα της να συνδέεται και να λυγίζει το DNA. Παρόλα αυτά οδήγησε σε αντιστροφή φύλλου και γοναδική δυσγενεσία κάτι που δείχνει ότι η πρωτεΐνη SRY είναι απαραίτητο να εισέλθει στον πυρήνα για τη φυλετική διαφοροποίηση.

8. Με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη καθώς και με τη μετάλλαξη R62G ασχολήθηκε και το Prince Henry΄s Institute of Medical Research με επικεφαλή έρευνας τον Vincent Harley.Εντόπισε τις μεταλλάξεις αυτές σε 2 ΧΥ γυναίκες και μέτρησε το ρυθμό εισαγωγής της πρωτεΐνης SRY στον πυρήνα για το κανονικό SRY-wt και για τις μεταλλαγμένες SRY-R62G και SRY-R133W.Στην εικόνα φαίνονται τα αποτελέσματα, καθώς και οι εικόνα της πρωτεΐνης σε κάθε περίπτωση. Οι εικόνες έχουν ληφθεί με μικροσκόπιο laser.

Ας δούμε τώρα τις 4 μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν εκτός του κουτιού HMG.Η μια ήταν μια σημειακή μετάλλαξη αμινοτελικά του κουτιού HMG,γνωστή ως S18N,και οδήγησε σε μερική γοναδική δυσγενεσία. Η δεύτερη και η τρίτη ήταν μεταλλάξεις που οδήγησαν την μετατροπή των κωδικονίων 2 και 4 σε κωδικόνια λήξης. Τέλος η τέταρτη προκάλεσε απώλεια των τελευταίων 41 νουκλεοτιδίων που αντιστοιχούσαν στο καρβοξυτελικό άκρο της πρωτεΐνης το οποίο περιείχε και μια περιοχή πρόσδεσης PDZ.

Μέσα λοιπόν από όλα αυτά τα παραδείγματα φάνηκε πόσο σημαντικά αποτελέσματα μπορεί να έχουν οι μεταλλάξεις του SRY καταρχήν σε βιομοριακό επίπεδο, επηρεάζοντας την διαμόρφωση και τη δράση της πρωτεΐνης SRY και στη συνέχεια στην εξέλιξη ολόκληρου του οργανισμού, επηρεάζοντας τα χαρακτηριστικά του φύλλου. Στη συνέχεια θα δούμε τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες προσπάθησαν να αντλήσουν πληροφορίες για τη λειτουργία του SRY στον άνθρωπο δημιουργώντας διαγονιδιακά ποντίκια για το συγκεκριμένο γονίδιο και βασιζόμενοι στις ομοιότητες που παρουσίαζε το γονίδιο στα 2 είδη.

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΩΝ ΠΟΝΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ SRY

Τα πειράματα με διαγονιδιακά ποντίκια έδειξαν ότι 2 Χ χρωμοσώματα δεν οδηγούν αναγκαστικά σε θηλυκό φαινότυπο. Στο Baylor College of Medicine του Houston δημιούργησαν μια ομάδα διαγονιδιακών ποντικών που όλα ήταν αρσενικά αν και είχαν το καθένα ζεύγος ΧΧ χρωμοσωμάτων. Στο DNA των ποντικιών αυτών είχε εισαχθεί το γονίδιο Sry που είναι το αντίστοιχο του ανθρώπινου SRY.Τα ποντίκια εμφάνισαν από την 14η εμβρυϊκή μέρα γονάδες που περιείχαν σπερματικά σωληνάρια. Αυτό λοιπόν που ευθύνεται για τον καθορισμό του φύλλου δεν είναι το Υ χρωμόσωμα αλλά το γονίδια SRY και το γονίδιο SOX9 που πιστεύεται ότι ρυθμίζει την έκφραση του SRY.

Πάντως τα ποντίκια που δημιουργήθηκαν κατά αυτόν τον τρόπο ήταν στείρα κάτι που έκανε τους ερευνητές να πιστέψουν ότι τα σπερματοκύτταρα δημιουργούνται από άλλα γονίδια που βρίσκονται στο χρωμόσωμα Υ. Στη συγκεκριμένη έρευνα του Baylor College ο καθηγητής Overbeek δημιούργησε τα διαγονιδιακά ποντίκια τυχαία εισάγοντας ένα γονίδιο για τη θεραπεία του αλβινισμού και δεν είχε ιδέα για το τι θα προέκυπτε. Στη συνέχεια αυτός και άλλοι ερευνητές δημιούργησαν σκόπιμα διαγονιδιακά αρσενικά ποντίκια με καρυότυπο ΧΧ.

Η περιοχή του Sry που φαινόταν να είναι ικανή να δώσει ένα αρσενικό ΧΧ ποντίκι ήταν γενωμικό DNA μήκους 14 kb. Ερευνητές με επικεφαλή τον Koopman για να προσδιορίσουν επακριβώς την αλληλουχία αυτή δοκίμασαν διάφορα θραύσματα του γονιδίου και κατέληξαν ότι το μικρότερο που προκαλούσε αναστροφή του φύλλου άρχιζε μόλις 60 ζεύγη βάσεων πριν την έναρξη της μεταγραφής. Επίσης η περιοχή στην οποία ενσωματωνόταν το γονίδιο δεν έδειχνε να διαφοροποιεί το αποτέλεσμα. Άρα στο ποντίκι το γονίδιο Sry έδειχνε να λειτουργεί σαν ένας μοριακός διακόπτης που ενεργοποιεί τις διαδικασίες που μετατρέπουν το έμβρυο σε αρσενικό. Χωρίς το συγκεκριμένο γονίδιο παίρνεις ένα θηλυκό ποντίκι και έτσι το θηλυκό φύλλο δείχνει να είναι το αρχικό (default) πρόγραμμα.

Στη φωτογραφία(εικόνα 6) του περιοδικού Nature βλέπουμε 2 ποντίκια με καρυότυπο ΧΧ τα οποία θα έπρεπε να είναι θηλυκά. Όπως όμως παρατηρεί κανείς ,έχουν αρσενικό φαινότυπο. Τα ποντίκια αυτά είναι διαγονιδιακά για το Sry.Δημιουργήθηκαν εισάγοντας με ένεση DNA που περιείχε το γονίδιο Sry σε γονιμοποιημένα ΧΧ ωάρια ποντικιού.Τα χαρακτηριστικά τέτοιων ποντικιών είναι τα αρσενικά χαρακτηριστικά δηλαδή εμφανίζουν όρχεις (μικρού πάντως μεγέθους),αρσενικές ορμόνες και φυσιολογική συμπεριφορά ζευγαρώματος. Είναι όμως στείρα. Στους ανθρώπους σπανιότατα παρατηρείται κάτι παρόμοιο, όταν εξαιτίας κάποιας μετάθεσης το SRY βρίσκεται τοποθετημένο σε ένα από τα Χ χρωμοσώματα.

Σε μερικά από τα διαγονιδιακά για το Sry ποντίκια εμφανίστηκε θηλυκός φαινότυπος και δεν υπήρξε αντιστροφή του φύλλου παρ΄όλο που είχαν ενσωματώσει το διαγονίδιο, κάτι που εξηγείται ως φαινόμενο θέσης δηλαδή λανθασμένη ενσωμάτωση του Sry ή μωσαϊκισμός. Αντιστροφή του φύλλου δεν παρατηρήθηκε επίσης σε πειράματα στα οποία αντί για το γονίδιο Sry του ποντικιού χρησιμοποιήθηκε το SRY του ανθρώπου, παρά τη σωστή έκφραση του διαγονιδίου στις γεννητικές ακρολοφίες των ποντικιών.

Στην εικόνα 7 φαίνεται το γονίδιο Sry στο ποντίκι. Το μεταγραφό του είναι ένα κυκλικό μόριο που του λείπει το cap και άρα δε μπορεί να μεταφραστεί. Στην 3΄ περιοχή του γονιδίου βρίσκονται αλληλουχίες που παίζουν ρόλο στην αστάθεια του μεταγράφου.

Το γονίδιο SRY στον άνθρωπο είναι εντελώς διαφορετικό με εξαίρεση το κουτί HMG το οποίο είναι πανομοιότυπο κατά 85% με του ποντικιού. Σύμφωνα με τα τελευταία το ότι το γονίδιο του ανθρώπου δεν δουλεύει στο ποντίκι είναι αποτέλεσμα είτε του ασταθούς μεταγράφου είτε του ότι οι μη κοινές αλληλουχίες παίζουν ρόλο στην έκφραση και λειτουργία του γονιδίου.

Όπως πάντως και να έχει το θέμα βέβαιο είναι ότι τα πειράματα με τα ποντίκια έδειξαν ότι το Sry στον ποντικό και στον άνθρωπο αποτελεί τον ορχεοκαθοριστικό παράγοντα και μας βοήθησαν να κατανοήσουμε τη λειτουργία του.

Περιοδικά (χρονολογία, τεύχος ,σελίδα)

Am J Human Genetics

• 1998, 62, 189
• 1992, 51, 979
• 1995, 56, 862

Human Genetics

• 1997, 99, 648
• 1998, 102, 213
• 1992, 88, 471
• 1996, 97, 537
• 1992, 90, 350
• 1997, 100,585

J Pediatric

• 1995, 126, 1022

Human Mutations

• 1993, 2, 347
• 1994, 3, 1437
• 1994, 3, 1187

Cytogenetic Cell Genetics

• 2000, 45, 112

J Clinical Endocrinology Metabolism

• 1992, 75, 331

Genomics

• 1992, 13, 838

J Medical Genetics

• 1993, 30, 655

Fertilisation Sterilisation

• 1999, 72 ,167

Nature

• 1990, 348, 452
• 1991, 351, 117

Ηλεκτρονικές Διευθύνσεις:

1. www.med.monash.edu.au./phimr/MolGenetics.html
2. www.genelink.com/technical/sryxy.html

Εργασία που παρουσιάστηκε από τη φοιτήτρια Δημητρακάκη Ζωής, με ΑΜ 200000043
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006