To γονίδιο του όγκου του Wilms (WT1) έχει αναγνωριστεί ως ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο,που συσχετίζεται με τη δημιουργία του όγκου του Wilms. Περίπου το 10% των περιπτώσεων όλων των όγκων του Wilms αναφέρονται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο WT1. Το γονίδιο WT1 εντοπίζεται στην ταινία 11p13. Εναλλακτικές μορφές στο WT1 έχουν επίσης παρατηρηθεί σε άλλους τύπους όγκων , όπως η λευχαιμία, το μεσοθηλίωμα και όγκους στα μικρά δεσμοπλαστικά σφαιρικά κύτταρα. Ανάλογα με τον τύπο του όγκου, οι πρωτεΐνες WT1 μπορεί να λειτουργούν είτε ως ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες είτε ως παράγοντες επιβίωσης των κυττάρων. Μεταλλαγές στο γονίδιο WT1 μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα γενετικές ανωμαλίες, όπως παρατηρούνται στους ασθενείς με σύνδρομα Denys-Drash και Frasier.Πρότυπα πειράματα σε ποντίκια απέδειξαν τη σπουδαιότητα της έκφρασης του WT1 για την ανάπτυξη διαφόρων οργάνων, όπως τα νεφρά, οι γονάδες και ο σπλήνας.Οι πρωτεΐνες WT1 φαίνεται να επιτελούν δύο κύριες λειτουργίες. Ρυθμίζουν τη μεταγραφή μιας ποικιλίας γονιδίων στόχων και πιθανόν σχετίζονται στη μετα-μεταγραφική επεξεργασία του RNA.Η πρωτεΐνη WT1 διαθέτει δομή δακτυλίων Zn που της επιτρέπει να συνδέεται στο DNA και λειτουργεί ως παράγων μεταγραφής. Το γονίδιο WT1 κωδικοποιεί το λιγότερο 24 πρωτεϊνικές μορφές. Αυτές οι ισομορφές έχουν μερικώς διακριτές βιολογικές λειτουργίες και επιδράσεις. Η έκφραση των πρωτεϊνών αρχίζει την ένατη μέρα της εμβρυϊκής ανάπτυξης στο επίπεδο του μεσονέφρου και της γεννητικής ακρολοφίας.

Το προϊόν του γονιδίου του όγκου του Wilms (WT1) είναι απαραίτητο για τον προσδιορισμό και τη διαφοροποίηση του αρσενικού φύλου στα θηλαστικά. Διερευνήθηκε το ενδεχόμενο του γονιδίου SRY από το WT1. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το WT1 ρυθμίζει το γονίδιο SRY κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης ως απάντηση στον κεντρικό υποκινητή μέσω αλληλουχιών διασυνδεόμενων με το DNA. Μεταλλαγμένες WT1 πρωτεΐνες σε άτομα με σύνδρομο Denys- Drash δεν ήταν δυνατό να ενεργοποιήσουν τον υποκινητή. Αυτές οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες δεν δρούσαν με ένα κυρίαρχο αρνητικό τρόπο, όπως αναμενόταν από τη φυσιολογική μορφή του υποκινητή του γονιδίου WT1. Βρέθηκε επίσης ότι το γονίδιο WT1 μπορούσε να ενεργοποιήσει το ενδογενές γονίδιο SRY. Αυτές οι παρατηρήσεις σε συνδυασμό με τα επικαλυπτόμενα πρότυπα έκφρασης των WT1 και SRY στις ανθρώπινες γονάδες οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι το WT1 ρυθμίζει το SRY στην αρχική διαδικασία προσδιορισμού του φύλου στους ανθρώπους και ενεργοποιεί μια σειρά από γονίδια, που οδηγούν στην πλήρη οργανογένεση των όρχεων.

Σύνδρομο Denys-Drash

Το σύνδρομο Denys-Drash (DDS), όπως και το σύνδρομο Frasier (FS), είναι δύο συγγενικές καταστάσεις που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του όγκου του Wilms (WT1). Και τα δύο σύνδρομα χαρακτηρίζονται από αρσενικό ψευδοερμαφροδιτισμό, σπειραματοπάθεια και ανάπτυξη ουρογεννητικών όγκων. Το DDS και το FS διακρίνονται μεταξύ τους από διαφορές στη νεφροπάθεια, με τους ασθενείς του DDS να εμφανίζουν διαχεόμενη μεσογειακή σκλήρυνση (DMS), σε αντίθεση με την εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) στους ασθενείς FS. Συχνά τα δύο σύνδρομα εμφανίζονται στο πλαίσιο μιας ασθένειας που απορρέει από μεταλλάξεις στο γονίδιο WT1 παρά σαν ξεχωριστές και ανεξάρτητες παθήσεις. Μία παραλλαγή του συνδρόμου Denys- Drash είναι το μη πλήρες σύνδρομο Denys-Drash (incomplete Denys-Drash syndrome), στο οποίο παρατηρείται νεφροπάθεια και όγκοι του Wilms χωρίς όμως την εμφάνιση γενετικών ανωμαλιών. Ένα χαρακτηριστικό σύμπτωμα των συνδρόμων DDS και FS είναι ο όγκος του Wilms (κληρονομικός ή τυχαίος) που προκύπτει ως αποτέλεσμα αλλαγών σε ένα ή περισσότερα γονίδια. Ένα από αυτά είναι το γονίδιο WT1, το οποίο εκτός από τον όγκο του Wilms, προκαλεί μια ποικιλία ουρογεννητικών ανωμαλιών, όπως κρυπτορχισμό και υποσπαδίες. Το γονίδιο που προκαλεί ανιριδία εντοπίζεται δίπλα στο γονίδιο WT1 και ελλείψεις που εμφανίζονται ανάμεσα στα δύο αυτά κοντινά - μεταξύ τους - γονίδια πιθανόν να εξηγούν τη στενή σύνδεση ανάμεσα στην ανιριδία και τον όγκο του Wilms.

Από άποψη ιστών, ο όγκος του Wilms είναι ένα τριφασικό εμβρυονικό νεόπλασμα που περιλαμβάνει επιθηλιακά, βλαστικά και στρωματικά στοιχεία. Οι όγκοι του Wilms μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν ποικίλα συστατικά μυών, χόνδρων, οστών, ινώδους ιστού, ακόμα και λίπους.

Περιπτώσεις των όγκων του Wilms έχουν επίσης αναφερθεί σε περιοχές γύρω από τα νεφρά.

Χαρακτηριστικό σύνδρομο που περιλαμβάνει τον όγκο του Wilms είναι το σύνδρομο WAGR, που έχει επίσης ως συμπτώματα ανιριδία, ουρογεννητικές ανωμαλίες και πνευματική καθυστέρηση. Τα άτομα με σύνδρομο WAGR έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Οι γονάδες, όσον αφορά τις ουρογεννητικές ανωμαλίες είναι ινώδεις χωρίς διαφοροποιημένες δομές και βλαστικά γεννητικά κύτταρα. Στις γυναίκες με σύνδρομο Denys-Drash οι περισσότερες μεταλλάξεις είναι ετεροζυγωτικές με αρνητική κυρίαρχο δράση και αφορούν ιδιαίτερα τη δομή δακτύλων Zn.

1. Cetinkaya E, Ocal G, Berberoglu M, Adiyaman P, Ekim M, Yalcinkaya F, Orun E Association of partial gonadal dysgenesis nephropathy and WT1 gene mutation without Wilms’ tumor: incomplete Denys -Drash syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2001 May; 14(5):561-4
2. Scharnhorst V, van der Eb AJ, Jochemsen AG WT1 proteins: functions in growth and differentiation. Gene 2001 Aug 8;273(2) : 141-61
3. Hossain A, Saunders GF. The human sex-determining gene SRY is a direct target of WT1. J Biol Chem 2001 May 18;276(20) : 16817-23
4. Mrowka C, Schedl A Wilms’ tumor suppressor gene WT1: from structure to renal pathophysiologic features J Am Soc Nephrol; 11 Suppl 16: S106-15 2000 UI:20520138
5. McTaggart SJ, Algar E, Chow CW, Powell HR, Jones CL Clinical spectrum of Denys-Drash and Frasier syndrome. Pediatr Nephrol; 16(4):335-9 2001 UI:21254065
6. Kikuchi H, Takata A, Akasaka Y, Fukuzawa R, Yoneyama H, Kurosawa Y, Honda M, Kamiyama Y, Hata J Do intronic mutations affecting splicing of WT1 exon 9 cause Frasier syndrome? J Med Genet 1998 Jan;35(1):45-8
7. Ohta S, Ozawa T, Shiraga H, Fuse H Genetic analysis of two female patients with incomplete Denys-Drash syndrome Endocr J; 47(6):683-7 2000 UI:21118509

Εργασία που παρουσιάστηκε από τους φοιτητές Σεργουνιώτη Φώτιο, με ΑΜ 200000223 και Σκλαβούνο Παναγιώτη, με ΑΜ 200000226
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/7/2006