Το Χ χρωμόσωμα

• Θηλυκό  → Ομοζυγώτης (44+ΧΧ)
• Αρσενικό → Ημιζυγώτης (44+ΧΥ)

Φυλοσύνδετες στο Χ Ασθένειες

• Έκφραση : Σπάνια σε Θήλεα (ετερόζυγα) Πάντοτε σε άρρενα (πιο βαριά μορφή)
• Υποτελή Φυλοσύνδετα : Μεταδίδονται μόνο από τα υγιή θήλεα. Θηλυκοί φορείς έχουν 25% πιθανότητα να αποκτήσουν προσβεβλημένο παιδί (50% αν πρόκειται για αγόρι).
• Επικρατώντα Φυλοσύνδετα : Τα θηλυκά προσβάλλονται σε αναλογία 2:1 σε σχέση με τα αρσενικά
• Έχουν αναλυθεί σχεδόν 400
• Ελάχιστες έχουν εξειδικευμένες μέθοδους για PGD
• Σχεδόν όλες χρησιμοποιούν δύο κύτταρά από το στάδιο του βλαστομεριδίου

Ασθένειες στο Χ με PGD μεθόδους

• Σύνδρομο Εύθραυστου Χ
• Σύνδρομο Lesch-Nyhan
• Ανευπλοειδία του Χ
• Μυϊκή Δυστροφία του Νωτιαίου και Προμήκη μυελού
• Μυϊκή Δυστροφία Duchenne
• Αιμοφιλία Α
• Συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια
• Οφθαλμικός Αλφισμός 1

1. Σύνδρομο Lesch-Nyhan

• Υπερουριχαιμία
• Χαρακτηριστικές νευρολογικές ανωμαλίες
• Χορειοαθέτωση
• Σπαστικότητα
• Πνευματική καθυστέρηση
• Νεφρική ανεπάρκεια που προκαλεί το θάνατο κατά τη 2η ή 3η δεκαετία ζωής
• Εμφανίζονται μόνο σε αρσενικά άτομα
• Περιοχή : Μακρύ σκέλος Χ, Περιοχή 26 εώς 27.2, Κομμάτι εύρους εννέα εξονίων (45Κb)
• Μετάλλαξη : Ένζυμο Υποξανθινική Φωσφοριβοσυλοτρανφεράση (HPRT). Παρουσιάζει ετερογένεια
• Η πρώτη PGD για LN : Bρέθηκε στο Χq26-q27.2 , εξόνιο 3, θέση 16620: G μεταλλάχθηκε σε C Αργινίνη, μετατράπηκε σε Προλίνη → Αδρανοποίηση του ενζύμου HPRT. Εξάλειψη θέσης περιοριστικού ενζύμου Xho1 → Με συνηθισμένες μεθόδους δημιουργήθηκαν εκκινητές και ανιχνευτές
• Ετερογένεια της ασθένειας → η ανακάλυψη δεν μπορούσε να γενικευτεί
• Εξελίχθηκαν μέθοδοι με 4 - 5 παρόμοιους ανιχνευτές. Διατηρούνταν οι δύο πιο κοντινοί στα άκρα του υπό διερεύνηση γονιδίου για χρήση στην ενίσχυση και σήμανση.
• Γενετική ανάλυση γονέων και συγγενών, εξεύρεση της μετάλλαξης στη συγκεκριμένη οικογένεια εξειδικευμένη PGD
• Κύτταρα από το στάδιο της βλαστοκύστης
• Πλεονεκτήματα : Δεν απαιτείται εξ ολοκλήρου εξειδικευμένη παραλλαγή PCR για κάθε μετάλλαξη του Συνδρόμου LN. Δεν απαιτεί την ακριβή γνώση της μετάλλαξης αλλά γενικά της περιοχής. Πιθανότητα επέκτασής της σε άλλες αγνώστου μετάλλαξης φυλοσύνδετες ασθένειες, ή γνωστής μετάλλαξης αλλά ετερογενούς
• Μειονεκτήματα : Μεγάλο ποσοστό (10-12%) λανθασμένα θετικών αποτελεσμάτων

2. Σύνδρομο Εύθραυστου Χ

• Η δεύτερη, μετά το Σύνδρομο Down, πιο συχνή αιτία χρωμοσωμικής πνευματικής καθυστέρησης, πρώτη από τις φυλοσύνδετες στο Χ
• Συχνότητα: 1 ανα 2000 γεννήσεις αρρένων και 1 ανα 5000 γεννήσεις θηλέων
• Δεν αποδείχθηκε να οφείλεται σε νέα μετάλλαξη → όλες οι μητέρες προσβεβλημένων αρρένων θεωρούνται φορείς
• Μερικοί προσβεβλημένοι άρρενες δεν εμφανίζουν πνευματική καθυστέρηση ούτε το δείκτη του εύθραυστου Χ
• Κοινωνική προσαρμοστικότητα αλλά ψυχολογικό πρόβλημα στην άμεση οπτική επαφή με άλλους
• Άρρενες : Φαινοτυπικό πρότυπο Martin-Bell (?) (Μακρύ πρόσωπο, Μεγάλα αντεστραμμένα αυτιά, Μακρείς Όρχεις, Πνευματική Καθυστέρηση)
• Θήλεα : Πιο ήπια πνευματική καθυστέρηση
• Περιοχή : Μακρύ σκέλος Χ χρωμοσώματος, περιοχή 27
• Μετάλλαξη : Ασταθής αριθμός επαναλαμβανόμενου τρινουκλεοτιδίου CGG (πολυαργινίνη) στο 5’ άκρο του γονιδίου FMR-1

• Φυσιολογικό: 6 με 54 επαναλήψεις (επικρατούσα τιμή: 29)
• Προμεταλλαγμένο (προδιάθεση): 52 με 200 επαναλήψεις (επικάλυψη με φυσιολογικά)
• Παθογόνο: >200 επαναλήψεις

• Ο αριθμός των CGG είναι πολύ επιρρεπής σε επίκτητες μεταλλάξεις

3. Μυική Δυστροφία Νωτιαίου και Προμήκη Μυελού (SBMA)

• Σπανιότατη υπολειπόμενη φυλοσύνδετη ασθένεια.
• Τα αρχικα SBMA προέρχονται από τις λέξεις Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. Επίσης λέγεται και Νόσος του Kennedy.
• Προοδευτική μυική αδυναμία: μετά το 40ο έτος ζωής (ανυποψίαστοι φορείς αναπαράγονται)
• Απενεργοποίηση των υποδοχέων των ανδρογόνων των κυττάρων : Μέτρια γυναικομαστία, Υπογονιμότητα (όχι πάντοτε) - ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, Ελλιπής ή καθόλου σωματική τριχοφυΐα
• Μιτωτική αστάθεια και μωσαϊκισμός : πιο έντονη στους προσβεβλημένους άρρενες
• Ανήκει στις δυναμικές μεταλλάξεις
• Το γονίδιο είναι πολυμορφικό
• Περιοχή : Μακρύ σκέλος του Χ, περιοχή 12 (Χq12)
• Μετάλλαξη : Πολυμορφικός αριθμός ένθετων τρινουκλεοτιδίων CAG (πολυγλουταμίνη – Νόσοι της πολυγλουταμίνης), πρώτο εξόνιο
• Φυσιολογικό: 13 – 30 επαναλήψεις, Παθογόνο: 40 - 62 επαναλήψεις, Προμεταλλαγμένο: 31 – 39 επαναλήψεις (χωρίς επικάλυψη)
• Η SBMA ανήκει στις Νόσους της Πολυγλουταμίνης. Έχουν μικρότερες επεκτάσεις των γονιδίων τους από επαναλήψεις, σε σύγκριση με νόσους με μεταλλάξεις επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών χωρίς νόημα. Πολύ βοηθητικό
• Επεκτάσεις λιγότερο από 90 επαναλήψεις ενισχύονται κάτω από τις ίδιες συνθήκες PCR με τα μη επεκτεταμένα γονίδια → Εφαρμόσιμη μια συνήθης PCR → Εφαρμόσιμη μια απλή PGD με δύο κύτταρα βλαστομεριδίου

4. Ανευπλοειδία του Χ

• Ανευπλοειδία του Χ σε όλα τα κύτταρα = τρισωμία, μονοσωμία σε μερικά κύτταρα = μωσαϊκισμός
• Ανευπλοειδίες του Χ που επιβιώνουν την κύηση : Σύνδρομο Kleinefelter: 47,ΧΧΥ, 48,ΧΧΧΥ (πολυπλοειδία Χ) - Σύνδρομο Turner : 45,Χ(μονοσωμία Χ), 45,Χ/46ΧΧ ή 45,Χ/46,Χ,ανώμαλο Χ, 45,Χ/47,ΧΧΧ (μωσαϊκισμοί).
• Σύνδρομο Kleinefelter : Αρσενικό φαινότυπο, Μεταηβική ορχική ανεπάρκεια, Μικρούς Όρχεις, Αζωοσπερμία → υπογονιμότητα, Αφύσικες σωματικές αναλογίες, Συχνότητα κοινωνικής παθολογίας

• Σύνδρομο Turner : (Θηλυκό φαινότυπο, Πρωτογενή αμηνόρροια → υπογονιμότητα, Σωματικές ανωμαλίες (φαρδύ λαιμό, ευρύς ώμους, ατροφικούς μαστούς κλπ), Καρδιαγγειακή και νεφρική ανωμαλία
• Ανευπλοειδία : Μειωτικός μη διαχωρισμός του Χ (στους γονείς) → Ανευπλοειδία σε όλα τα κύτταρα. Γαμέτες χωρίς κανένα Χ → Μονοσωμία Χ. Γαμέτες με περισσότερα Χ → Τρισωμία Χ κλπ
• Μωσαϊκισμός : Μιτωτικός μη διαχωρισμός του Χ (στο έμβρυο) → Κύτταρα με διαφορετικούς γονότυπους στο ίδιο άτομο

Έρευνες σχετικά με την επίδραση της PGD στο ποσοστό επιτυχών εμφυτεύσεων, κυήσεων και τυχαίων αποβολών έδειξαν : α) Αύξηση των επιτυχών εμφυτεύσεων αλλά στατιστικά μη σημαντική β) Μείωση των τυχαίων αποβολών στατιστικά σημαντική (Ρ<0.05) → Στατιστικά σημαντική αύξηση των επιτυχών κυήσεων

Συμπεράσματα

• Ελπιδοφόρα για οικογενείς νόσους
• Απαιτούνται ακριβέστερες μέθοδοι για μείωση των ποσοστών των λανθασμένα θετικών σφαλμάτων
• Απαιτείται ανάπτυξη εξειδικευμένων μεθόδων για περισσότερες Φυλοσύνδετες νόσους ώστε να εξαλειφθεί η λύση της επιλογής μόνο θηλυκών εμβρύων
• Διασαφήνιση των θεμάτων βιοηθικής που προκύπτουν
• Απαιτείται εξέλιξη απλούστερων μεθόδων για να μειωθεί το οικονομικό κόστος

Εργασία που παρουσιάστηκε από το φοιτητή Ιατρικής Καρπέττα Νίκο, με ΑΜ 200100274
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/5/2006