Ορισμός Υπογονιμότητας : Η αδυναμία ενός ζεύγους να τεκνοποιήσει μετά, τουλάχιστον, ένα έτος σεξουαλικών επαφών χωρίς προφυλάξεις. Η αδυναμία μπορεί να αφορά είτε τη γονιμοποίηση είτε την ολοκλήρωση της κύησης, μετά από αυτή. Πρόσφατες εκτιμήσεις δείχνουν ότι 15-20% των ζευγαριών είναι υπογόνιμα και ότι ο αρσενικός παράγοντας ευθύνεται για το 40% αυτών.

Η ανδρική υπογονιμότητα μπορεί να εκδηλωθεί με διάφορους τρόπους, από την πλήρη απουσία των γεννητικών κυττάρων μέχρι την παραγωγή σχεδόν φυσιολογικού σπέρματος.

Τα αίτια της ανδρικής υπογονιμότητας ταξινομούνται σε τρεις ομάδες

• Προ-ορχικά
• Ορχικά
• Μετα-ορχικά

Παρά τον συνεχώς αυξανόμενο αριθμό των γνωστών αιτίων ανδρικής υπογονιμότητας, ο λόγος για τον οποίο περίπου 50% των ανδρών παρουσιάζει βλάβη στην παραγωγή των σπερματοζωαρίων, παραμένει αδιευκρίνιστος.

ΠΡΟ-ΟΡΧΙΚΑ ΑΙΤΙΑ

Ενδοκρινικές Διαταραχές - Υποθάλαμος

• Σύνδρομο Kallman
• Σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου

Οι διαταραχές της κατηγορίας αυτής συνιστούν λιγότερο του 0,5% των περιστατικών υπογονιμότητας.

Ενδοκρινικές Διαταραχές – Υπόφυση

Τα κυριότερα σύνδρομα που εμπλέκονται στην παθολογία της υπόφυσης είναι το Prader Willi (έλλειψη 15q11.13) και το Bardet-Bield και χαρακτηρίζονται από την εκδήλωση δευτεροπαθούς υπογοναδοτρόφου υπογοναδισμού.

Κυτταρογενετική και Υπογονιμότητα

Από τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών στην ανδρική υπογονιμότητα εκτιμάται σε 5,9%. Το ποσοστό αυτό μεταβάλλεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της ολιγοσπερμίας:

• 15% στην περίπτωση αζωοσπερμίας,
• 5% στην περίπτωση ολιγοσπερμίας με αριθμό σπερμ.< 107/ml σπέρματος
• 0,5% στην περίπτωση μέτριας ολιγοασθενοσπερμίας.

• Σύνδρομο Klinefelter
• Σύνδρομο Noonan’s
• Σύνδρομο Ulrich Turner’s

Ελλείψεις στο Υ χρωμόσωμα : Mε τη μελέτη των Τiepolo και Zuffardi αποδείχτηκε ότι, σε ένα μικρό ποσοστό ανδρών με αζωοσπερμία, της τάξεως του 0,5% (5 από 1170), υπήρχαν σημαντικές ελλείψεις στο Υ χρωμόσωμα. Επομένως, θεωρήθηκε ότι το χρωμόσωμα αυτό περιέχει τα γονίδια που κωδικοποιούν τον Παράγοντα της Αζωοσπερμίας (Azoospermia Factor, AZF). Οι ελλείψεις κατατάχθηκαν σε 3 κατηγορίες, ανάλογα με την περιοχή εντόπισης των γονιδίων που εμπλέκονται στη σπερματογένεση.

Στην AZFa εντοπίστηκαν τα γονίδια: DFFRY (Drosophila Fat Facets Related gene Y), DBY (Dead Box Y), UTY (Ubiquitous Transcribed tetratrico-peptide repeat gene on the Y) και ΤΒ4Υ

Η συχνότητα των ελλείψεων αυτής είναι μικρή και παρατηρείται σε λίγους άνδρες με πρόβλημα γονιμότητας.

Στην AZFb εντοπίστηκαν τα γονίδια : RBM1 και 2 (RNA Binding Motif), Elf-1A, SMCY, XKRY, CDY. Όσοι έχουν ελλείψεις της περιοχής AZFb είναι αζωοσπερμικοί και οι όρχεις τους δεν περιέχουν σπερματοζωάρια.

Στην περιοχή AZFc περιέχονται τα γονίδια : BPY2, CDY1, DAZ, PRY, RBMY2, TTY2. Οι ελλείψεις της περιοχής AZFc ελαττώνουν τόσο πολύ των αριθμό των σπερματοζωαρίων που η υπογονιμότητα ή η στειρότητα να είναι κανόνας και η γονιμότητα εξαίρεση.

Συγγενείς Ανωμαλίες

• Σύνδρομο εξαφάνισης του όρχι
• Μυοτονική δυστροφία
• Σύνδρομο Kartagener

Περιβαλλοντικές παράμετροι : Μια σειρά από περιβαλλοντικούς παράγοντες εμπλέκονται στην εμφάνιση της ανδρικής υπογονιμότητας, είτε με τη μορφή της πρωτοπαθούς βλάβης είτε με τη μορφή της επιδείνωσης μιας προϋπάρχουσας δυσλειτουργίας. Οι περιβαλλοντικές αυτές παράμετροι διερευνώνται εντατικά τα τελευταία χρόνια, εξαιτίας της πιθανής συμβολής διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών στην πρόκληση υπογονιμότητας και ήδη έχουν εντοπιστεί μια σειρά από «ύποπτες» ουσίες.

Θερμότητα : Η επικρατούσα άποψη υποστηρίζει ότι μια θερμοκρασία μεταξύ 32,5-35°C είναι ιδανική για την ωρίμανση των σπερματοζωαρίων και την παραγωγή φυσιολογικού σπέρματος. Αντίθετα, η υπερβολική αύξηση της θερμοκρασίας οδηγεί σε αυξημένη απόπτωση των κυττάρων του Sertoli και των κυττάρων της γεννητικής σειράς, με αποτέλεσμα τον περιορισμό της γονιμότητας, ο οποίος σε παρατεταμένη έκθεση μπορεί να λάβει μόνιμο χαρακτήρα (στειρότητα).

Επιπλέον, η κρυψορχία αποτελεί κλασσική περίπτωση υπογονιμότητας που συνδέεται με υπερθερμία (αλλά και υψηλή συχνότητα κακοήθους εξαλλαγής). Μία τελευταία περίπτωση υπερθερμίας, με σημαντική συχνότητα εμφάνισης, αφορά στην κιρσοκήλη.

ROS – Κάπνισμα : Στην περίπτωση της ανδρικής υπογονιμότητας, οι ROS συνδυάζονται με έναν άλλο γνωστό επιβαρυντικό παράγοντα, το κάπνισμα. Εκτός από τις άλλες δράσεις της νικοτίνης το κάπνισμα προκαλεί την αύξηση των ROS στο σπέρμα, με αποτέλεσμα την ελάττωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων. Επιπλέον, αυξάνεται ο αριθμός των σπερματοζωαρίων με ανώμαλη μορφολογία ή δυσκινησία, που επίσης δε μπορούν να συμβάλλουν στην αναπαραγωγική λειτουργία. Στην τελευταία περίπτωση η οξειδωτική βλάβη δεν αρκεί για να θανατώσει τα σπερματοζωάρια, αρκεί όμως για να προκαλέσει αλλοιώσεις στο ακρόσωμα και το αξόνημα, καταργώντας τη λειτουργικότητά τους.

Stress : Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί σημαντικά αυξημένη συχνότητα υπογόνιμων ανδρών μεταξύ των ατόμων που εκδηλώνουν καθημερινά πολύ άγχος. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες, σύμφωνα με τις οποίες ένα παράγωγο της ακετυλοχολινεστεράσης, που προκύπτει με εναλλακτική συναρμολόγηση εξονίων-ιντρονίων (alternative splicing), σχετίζεται με το βαθμό του stress. Αν, όντως, αυτό συμβαίνει, τότε τα γλυκοκορτικοειδή, κατ’εξοχήν ορμόνες του stress (μαζί με τις κατεχολαμίνες), αποτελούν το συνδετικό κρίκο μεταξύ stress και ολιγοσπερμίας.

ΜΕΤΑ-ΟΡΧΙΚΑ ΑΙΤΙΑ

Απόφραξη Γεννητικής Οδού

Η υπογονιμότητα αποφρακτικής αιτιολογίας (7% υπογόνιμων ανδρών) περιλαμβάνει μια ομάδα καταστάσεων, οι οποίες δεν επιδρούν στην παραγωγή των σπερματοζωαρίων στον όρχι, αλλά στο σχηματισμό του σπερματικού υγρού και στην προώθησή του κατά μήκος της έσω γεννητικής οδού. Η πλέον γνωστή περίπτωση είναι η κυστική ίνωση (έλλειψη της μεμβρανικής πρωτεϊνης CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) που ευθύνεται για το 50% των αζωοσπερμικών με μειωμένο όγκο σπέρματος. Οι προσβεβλημένοι άνδρες είναι στείροι σε ποσοστό 97%, με αζωοσπερμία εκκριτικού τύπου και αμφοτερόπλευρη απουσία των σπερματικών πόρων (CBAVD - Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens). Τα σπερματοζωάρια παράγονται κανονικά αλλά η μεταφορά τους εμποδίζεται μετά την επιδιδυμίδα.

Διαταραχές Ανοσολογικής Αρχής

Η σχέση υπογονιμότητας, αυτοανοσίας και αντιδράσεων υπερευαισθησίας διερευνάται εξαιτίας του εντοπισμού συγκεκριμένων χαρακτηριστικών αυτοαντισωμάτων σε υπογόνιμους άντρες, των οποίων η παρουσία θεωρείται ότι οδηγεί στην παρεμπόδιση της διέλευσης των σπερματοζωαρίων από τη γεννητική οδό ή στην αδυναμία σύντηξης των γαμετών κατά τη γονιμοποίηση. Τα αντισώματα αυτά προσκολλώνται στην κυτταρική μεμβράνη των σπερματοζωαρίων, με αποτέλεσμα τη συγκόλληση των σπερματοζωαρίων μεταξύ τους ή με το υπόστρωμα της γεννητικής οδού και τη μη προώθησή τους προς το ωοκύτταρο. Ωστόσο, η συγκόλληση των σπερματοζωαρίων μπορεί να οφείλεται και σε μη ανοσολογικής αρχής βλάβη, όπως οι κιρσοκήλες Πιστεύεται πάντως ότι περίπου το 10-20% της ιδιοπαθούς υπογονιμότητας έχει ανοσολογική βάση, αν και δεν εντοπίζονται πάντα αυτοαντισώματα.

Καρκίνος

Ο καρκίνος του όρχι συνοδεύεται πολύ συχνά με αναστολή της σπερματογένεσης. Μάλιστα, ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η βλάβη δεν αφορά μόνο στον νεοπλασματικό όρχι, αλλά στο 25% των περιπτώσεων επεκτείνεται και στον υγιή, όπου έχουμε εικόνα συνδρόμου SCO. Επιπλέον, παρατηρείται και ποιοτική υποβάθμιση των σπερματοζωαρίων που τελικώς παράγονται.

Ιδιοπαθής Υπογονιμότητα

Ένα σημαντικό ποσοστό υπογονιμότητας εξακολουθεί να παραμένει αδιευκρίνιστο ( χωρίς αιτιολογία τουλάχιστον 15%). Κατά κανόνα τα άτομα αυτά εμφανίζουν φυσιολογική ως προς όλες τις παραμέτρους ανάλυση σπέρματος, ενώ και ο γυναικείος παράγων (η σύντροφος) έχει ελεγχθεί και δεν ενοχοποιείται.

Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, οι άνδρες μπορούν να αποκτήσουν παιδιά με τη βοήθεια των τεχνικών συλλογής σπερματοζωαρίων από την επιδιδυμίδα και τους όρχεις (MESA, PESA, TESE και TESA) και των τεχνικών της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

• MESA: (Microscopic Epididymal Sperm Aspiration) με εφαρμογή μικροχειρουργικής
• PESA: (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration) με παρακέντηση και αναρρόφηση
• TESE: (Testicular Sperm Extraction) με βιοψία
• TESA: (Testicular Sperm Αspiration) με παρακέντηση και αναρρόφηση

Αλλά, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης των γενετικών ανωμαλιών στους άρρενες απογόνους. Γι’αυτό το λόγο η ανάπτυξη της προεμφυτευτικής γενετικής διάγνωσης θεωρείται πλέον απαραίτητη σε κάθε εξωσωματική γονιμοποίηση στα ζευγάρια που φέρουν κάποια γενετική ανωμαλία.

Πλαστήρα Νάντια
Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Τελευταία αναθεώρηση : 15/8/2006