3.1 ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΟΔΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΗΣ ΕΚΤΡΟΠΗΣ

Η ανάλυση του μηχανισμού της αδρανοποίησης καταδεικνύει τα πολλά επίπεδα ρύθμισης του φαινομένου αυτού και τον μεγάλο αριθμό μορίων και ανώτερων δομών που ενέχονται σε αυτήν. Όπως είναι λογικό και αναμενόμενο ένα τέτοιο πολυπαραγοντικό σύστημα είναι εκτεθειμένο σε ένα σύνολο εξωτερικών επιδράσεων που μπορούν να διαταράξουν κάποιο απο τα επιμέρους στοιχείο που το συνθέτουν. Στο κεφάλαιο αυτό θα εξετάσουμε τα συνηθέστερα «λάθη» που συνοδεύουν την αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ και έχουν ορατό φαινοτυπικό αποτέλεσμα στα άτομα-φορείς τους. Πρέπει να επισημανθεί ότι η φύση έχει μεριμνήσει ώστε να αποφεύγεται η γέννηση και ακόμη περισσότερο η αναπαραγωγή ατόμων με εξαιρετικά δυσμενή φαινότυπο οφειλόμενο σε παθολογία της αδρανοποίησης, χωρίς όμως αυτό να αποτελεί ανυπέρβλητο και απόλυτο κανόνα. Σαν αποτέλεσμα τέτοιοι φαινότυποι μπορούν να παρατηρηθούν έστω και σαν σπάνιες εξαιρέσεις.

3.1.1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΚΤΡΟΠΩΝ

Η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ έχει μία ιστορία 40 χρόνων εντατικής επιστημονικής έρευνας. Ο μοριακός μηχανισμός του φαινομένου αποσαφηνίστηκε μάλιστα μόλις τα τελευταία 10 χρόνια. Κατά συνέπεια δεν υπήρχε μέχρι πρόσφατα το θεωρητικό υπόβαθρο που θα επέτρεπε τη μελέτη της παθοφυσιολογίας της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ. Σήμερα υπάρχουν ακόμη αρκετά κενά σχετικά με την φυσιολογία της αδρανοποίησης όμως τουλάχιστον υπάρχει κάποια δυνατότητα σύνδεσης ήδη γνωστών παθολογικών φαινοτύπων με βλάβες του μηχανισμού της.

Μιά πρώτη σειρά διαταραχών αφορά τον αριθμό των Χ χρωμοσωμάτων που υπόκεινται σε αδρανοποίηση. Ο φυσιολογικός μηχανισμός καταμέτρησης πρέπει να επιτρέπει την διαφυγή ενός μόνο Χ χρωμοσώματος και την καταστολή των υπολοίπων. Σε περίπτωση βλάβης που θίγει την διαδικασία αυτή οδηγούμαστε είτε στην καταστολή όλων των Χ χρωμοσωμάτων (υπεραδρανοποίηση) είτε στη λειτουργία πέραν του ενός Χ χρωμοσωμάτων (υποαδρανοποίηση). Τέτοιες καταστάσεις εκδηλώνονται νωρίς στην εμβρυϊκή ζωή και λόγω της ανισορροπίας που επιφέρουν στο ποσό του γονιδιακού προϊόντος στα θήλεα άτομα είναι ασύμβατες με τη ζωή.

Μιά δεύτερη περίπτωση εκτροπής αφορά τα φαινόμενα μωσαϊκισμού. Υπενθυμίζεται οτι ακριβώς τέτοιοι φαινότυποι στα ποντίκια αποτέλεσαν την αφορμή για όλη την έρευνα που οδήγησε στην διαπίστωση της αδρανοποίησης (Lyon 1953). Στις περιπτώσεις αυτές λόγω του κλωνικά συντηρούμενου προτύπου αδρανοποίησης στα σωματικά κύτταρα των θηλαστικών και λόγω του τυχαίου χαρακτήρα αυτής παρατηρούνται φαινότυποι είτε παθολογικοί είτε φυσιολογικοί αλλά σημαντικά διαφοροποιημένοι από τους αντίστοιχους στο γενικό πληθυσμό. Αυτά τα περιστατικά είναι τα συνηθέστερα ανάμεσα στις περιπτώσεις εκτροπής μιας και δεν προκύπτουν από κάποιο λάθος στο μηχανισμό της αδρανοποίησης αλλά από τον εγγενώς ιδιάζοντα χαρακτήρα της.

Η τελευταία κατηγορία εκτροπών που εξετάζουμε αφορά πρόσφατες παρατηρήσεις σε ορισμένες οικογένειες στις οποίες η αδρανοποίηση δεν είναι τυχαία αλλά εμφανίζει προτίμηση για το ένα από τα δύο χρωμοσώματα Χ των συγκεκριμένων ατόμων (skewing). Σαν αποτέλεσμα αυτής της κατευθυνόμενης/μή τυχαίας αδρανοποίησης τα θηλυκά άτομα χάνουν το προνόμιό τους να μήν νοσούν από φυλοσύνδετα στο Χ υπολειπόμενα νοσήματα όταν διαθέτουν ετερόζυγο γονότυπο για το παθολογικό αλληλόμορφο. Όπως είναι λογικό τα αποτελέσματα αυτής της διαταραχής κλιμακώνονται ανάλογα με τη φύση του μεταλλαγμένου γονιδίου και την έκταση της επιλεκτικής αδρανοποίησης σε βάρος του Χ χρωμοσώματος που φέρει το φυσιολογικό αλληλόμορφο γονίδιο.

3.1.2 ΦΑΙΝΟΜΕΝΑ ΥΠΕΡΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗΣ & ΥΠΟΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗΣ

Ο μηχανισμός της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ βασίζεται στη λειτουργία του γονιδίου XIST επικουρούμενου και από άλλα γονίδια και αλληλουχίες του Χ χρωμοσώματος, χωρίς να αποκλείεται και η συμμετοχή τμημάτων αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων. Στα πλαίσια της εξέτασης του ρόλου των επιμέρους αλληλουχιών στην πραγματοποίηση της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ διενεργούνται πειράματα απαλοιφής ή μεταφοράς και πολλαπλασιασμού των θέσεων αυτών in vitro. Σε τέτοια πειράματα έχει διαπιστωθεί οτι ορισμένες από τις αλληλουχίες αυτές είναι καθοριστικές για την ορθή περάτωση της αδρανοποίησης με αποτέλεσμα οποιαδήποτε βλάβη τους να έχει ουσιαστικές συνέπειες για το πρότυπο αντιστάθμισης δόσης στα άτομα αυτά. Για παράδειγμα διαταραχές του γονιδίου XIST συνδέονται κατα κανόνα με αδυναμία αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ (υποαδρανοποίηση). Επιπλέον, διαταραχές στο γονίδιο TSIX ενοχοποιούνται για την απώλεια του μηχανισμού προστασίας του ενεργού Χ χρωμοσώματος με αποτέλεσμα την αδρανοποίηση και του ιδίου (υπεραδρανοποίηση).

Μιά περίπτωση υποαδρανοποίησης με συγκεκριμένο κλινικό ενδιαφέρον προκύπτει απο την μελέτη των δακτυλιοειδών χρωμοσωμάτων Χ. Με τον όρο δακτυλιοειδές χρωμόσωμα αναφερόμαστε σε μιά συνήθη δοκιμή χρωμοσωμική ανωμαλία, κατά την οποία επέρχεται θραύση ενός χρωμοσώματος, απώλεια μέρους των αλληλουχιών του και σύγκλειση κάποιου υπολείμματός του με την μορφή δακτυλίου. Το μέγεθος του δακτυλίου και η φύση του υλικού που περιέχει καθορίζουν την τύχη του, δηλαδή την απώλειά του λίγο μετά τον σχηματισμό του ή αντίθετα την μεταφορά του μαζί με το υπόλοιπο γονιδίωμα στα κύτταρα των επομένων γενεών.

Στην περίπτωση του Χ χρωμοσώματος η ύπαρξη ενός δακτυλιοειδούς Χ και ενός φυσιολογικού αντιγράφου παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω της εμπλοκής του φαινομένου της αδρανοποίησης. Συγκεκριμένα εφόσον ο τόπος XIC του δακτυλίου παραμένει ενεργός δεν υπάρχει ιδιαίτερο πρόβλημα για το άτομο, εφόσον αδρανοποιείται επιλεκτικά το δομικά ανώμαλο Χ χρωμόσωμα. Εάν όμως η περιοχή αυτή έχει θιγεί στο δακτυλιοειδές Χ τότε δεν υπάρχει πλέον δυνατότητα αδρανοποίησης (υποαδρανοποίηση). Το άτομο εμφανίζει βλάβη εξαρτώμενη απο το μέγεθος, τη σύσταση και τη συχνότητα εμφάνισης των δακτυλίων στα κύτταρά του. Για παράδειγμα μικροσκοπικά δακτυλιοειδή Χ έχουν εντοπιστεί σε φαινοτυπικά υγιή άτομα. Σε περίπτωση πιο εκτεταμένης φθοράς είναι συνήθης η εκδήλωση πνευματικής καθυστέρησης και φαινοτύπου αναλόγου του συνδρόμου Turner. Επίσης όταν η βλάβη αφορά τα κύτταρα της γαμετικής σειράς και κληροδοτηθεί στο έμβρυο οι επιπτώσεις στο Κ.Ν.Σ. είναι ευρύτατες ενώ όταν αφορά σωματικό κύτταρο περιορίζεται στα κύτταρα απογόνους του αρχικά προσβληθέντος κυττάρου. Η ενοχοποίηση της αδρανοποίησης για τις διαταραχές αυτές τεκμηριώθηκε με την μέτρηση της έκφρασης γονιδίων που φυσιολογικά σιγούν στο αδρανές Χ όπως τα TIMP,ZXDA,ZXDB,AR,PHKA1(Migeon 1994).

Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση αφορά τους άνδρες που εμφανίζουν δακτυλιοειδές Χ χρωμόσωμα. Η απουσία έκφρασης τμήματος του Χ χρωμοσώματος 700-900 kb DNA οδηγεί σε παθολογικούς φαινότυπους αντίστοιχους των προσβεβλημένων θηλέων με εκδήλωση χαμηλού αναστήματος και ήπιων δυσμορφιών στα χαρακτηριστικά τους(Ellison 2002).

Στους άνδρες η ύπαρξη ενός Χ χρωμοσώματος καθιστά περιττή την αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Ωστόσο στο σύνδρομο XqYq εμφανίζεται πνευματική καθυστέρηση, μικροκεφαλία, περιορισμένη δυνατότητα ομιλίας και δύσμορφο πρόσωπο εξαιτίας υποαδρανοποίησης. Στα άτομα αυτά εμφανίζεται διπλασιασμός μιας περιοχής στο Xq(5-7Mb&8-10Mb,Λεωνίδου 2002) και μετάθεση της αλληλουχίας αυτής στο Υ χρωμόσωμα. Με τον τρόπο αυτόν δημιουργείται επιγενώς μία επιπλέον περιοχή ομολογίας ανάμεσα στο Χ και Υ χρωμοσώματα, η οποία όμως σε αντίθεση με τις δύο φυσιολογικές ψευδοαυτοσωμικές περιοχές περιέχει γονίδια φυσιολογικά εκφραζόμενα απο ένα μόνο γονίδιο σε κάθε κύτταρο. Εφόσον στα αρσενικά άτομα δεν υπάρχει μηχανισμός αδρανοποίησης τα άτομα αυτά εμφανίζουν πλεόνασμα γονιδιακού προϊόντος(δύο ενεργά γονίδια αντί για ένα) με αποτέλεσμα την εκδήλωση παθολογικού φαινοτύπου.

3.1.3. ΜΩΣΑΪΚΙΣΜΟΣ

Όπως έχει προαναφερθεί η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ εμφανίζει κλωνικό πρότυπο κληρονόμησης, με την έννοια ότι κύτταρα-απόγονοι ενός κυττάρου θα εμφανίζουν το αυτό πρότυπο αδρανοποίησης με το γονικό τους κύτταρο. Αυτό έχει σα συνέπεια να διαμορφώνονται στα θηλυκά άτομα των θηλαστικών ομάδες κυττάρων με διαφορετική συμπεριφορά όποτε τα άτομα αυτά είναι ετεροζυγώτες για κάποιο γονίδιο του Χ χρωμοσώματος. Σε κάποιες περιπτώσεις μάλιστα το αποτέλεσμα της διαφορετικής έκφρασης των γονιδίων αυτών στους αντίστοιχους κυτταρικούς κλώνους είναι ορατό, όπως για παράδειγμα στην περίπτωση ποντικιών με ετεροζυγωτία για το χρώμα του τριχώματός τους, πράγμα που οδήγησε εξάλλου στο χαρακτηρισμό «μωσαϊκισμός» εξαιτίας της εικόνας του δέρματος των ζώων αυτών που θύμιζε σκακιέρα ή κατ’άλλους μωσαϊκό (Lyon1953).

Στην πραγματικότητα ο μωσαϊκισμός δεν θα έπρεπε να συγκαταλέγεται στις εκτροπές που σχετίζονται με την αδρανοποίηση εφόσον είναι φυσική απόρροια της τυχαίας πραγματοποίησης της τελευταίας στα θηλυκά θηλαστικά. Εντούτοις γίνεται ειδική αναφορά στους μωσαϊκούς φαινοτύπους εξαιτίας παράδοξων και σε κάποιο βαθμό παθολογικών αποτελεσμάτων.

Παραδείγματα γνωστών μωσαϊκών φαινοτύπων πέραν του ποντικού περιλαμβάνουν τις γάτες με τρίχωμα κελύφους χελώνας (Lyon 1962) και πρόσφατα τις γάτες Calico. Οι τελευταίες αποτελούν πιο σύνθετη περίπτωση μωσαϊκισμού, εφόσον παρουσιάζουν κηλίδες με πορτοκαλί, κόκκινο, μαύρο και άσπρο τρίχωμα με βάση τον συνδυασμό των ενεργών και αδρανών γονιδίων σε κάθε ομάδα κυττάρων τους.

Μια ενδιαφέρουσα περίπτωση μωσαϊκισμού αφορά την όραση ορισμένων ανθρώπων. Συγκεκριμένα φαίνεται πως ο αμφιβληστροειδής χιτώνας καλύπτεται μερικώς απο κηλίδες που περιορίζουν την όραση του ατόμου και εμφανίζονται στις θέσεις ενεργότητας του αντίστοιχου εδραζόμενου στο Χ παθολογικού αλληλομόρφου.

Ακόμη έχει παρατηρηθεί σε κάποιες γυναίκες ανισομερής κατανομή των ιδρωτοποιών αδένων με πλήρη απουσία τους κατά χώρες (Travis 2000). Προφανώς τα άτομα αυτά εμφανίζουν σημαντικά προβλήματα θερμορρύθμισης και διατήρησης της ομοιόστασης των υγρών του σώματος. Δυστυχώς η διαταραχή αυτή τείνει να εμφανίζει κληρονομική επιδείνωση, υπο την επίδραση και κληρονομικών παραμέτρων, καθώς όλο και μεγαλύτερες εκτάσεις του δέρματος θίγονται και η ιδρωτοποιός λειτουργία συνεχώς υποβαθμίζεται. Τελικά τα άτομα αυτά επιβιώνουν μόνο σε περιορισμένο μικροπεριβάλλον ελεγχόμενων συνθηκών. Η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ αποτελεί μόνο ένα εκλυτικό παράγοντα της νόσου που συνολικά χαρακτηρίζεται σαν ανιδρωτική δυσπλασία.

3.1.4 ΜΗ ΤΥΧΑΙΑ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗ

Στον άνθρωπο κατά κανόνα η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ είναι τυχαία, με την έννοια ότι τόσο το πατρικό όσο και το μητρικό χρωμόσωμα έχουν την ίδια πιθανότητα να αδρανοποιηθούν (50%). Επίσης είναι γνωστό ότι οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες εντοπίζονται απο τον μηχανισμό της αδρανοποίησης με αποτέλεσμα να αδρανοποιείται επιλεκτικά το χρωμόσωμα που φέρει τις βλάβες αυτές. Τέλος, όπως έχει αναφερθεί στο κεφάλαιο 1.2, πρόσφατες μετρήσεις δείχνουν μια πιθανή κατευθυνόμενη αδρανοποίηση στους εξωεμβρυϊκούς ιστούς του ανθρώπου (κάτι τέτοιο είναι ήδη γνωστό ότι ισχύει στο ποντίκι).

Αν οι παραπάνω κανόνες ίσχυαν κατά απόλυτο τρόπο θα περίμενε κανείς ότι οι ετερόζυγες γυναίκες για γονίδια που εμφανίζουν φυλοσύνδετο στο Χ υπολειπόμενο τύπο κληρονόμησης δεν θα εμφάνιζαν γνωρίσματα της νόσου. Η έκφραση κατά 50% του φυσιολογικού αλληλομόρφου θα έπρεπε να επαρκεί για την παραγωγή αρκετής ποσότητας φυσιολογικής πρωτεϊνης ώστε να προλαμβάνονται οι συνέπειες της έλλειψης της. Πράγματι αυτό ισχύει για τα περισσότερα φυλοσύνδετα στο Χ υπολειπόμενα νοσήματα τα οποία προσβάλουν κυρίως αρσενικά άτομα. Εντούτοις, σε κάποιες περιπτώσεις συχνά εντοπισμένες πολλαπλώς μέσα στην ίδια οικογένεια εμφανίζεται εκδήλωση νόσου τέτοιου τύπου σε θήλυ άτομα. Αυτό μπορεί να σημαίνει:

Α) ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο εμφανίζει μεγάλη συχνότητα στον πληθυσμό (και οι δύο γονείς φορείς).

Β) ότι το άτομο φέρει μόνο ένα, παθολογικό Χ χρωμόσωμα (σύνδρομο Turner ή έλλειψη χρωμοσωμικού υλικού)

Γ) ότι η νόσος έχει προκληθεί απο άλλο γονίδιο διαφορετικού τύπου κληρονόμησης

Δ) ότι αδρανοποιήθηκε επιλεκτικά το φυσιολογικό Χ χρωμόσωμα

Η περίπτωση που εξετάζουμε εδώ είναι η Δ. Πράγματι μελέτες με γονιδιακούς δείκτες σε ορισμένες απο τις οικογένειες που προαναφέρθηκαν έδειξαν ισχυρή απόκλιση που ποσοστού αδρανοποίησης των δύο Χ χρωμοσωμάτων ως 90%-10% αντί του θεωρητικά αναμενόμενου 50%-50%. Η κληρονόμηση και επέκταση του προτύπου μη τυχαίας αδρανοποίησης απο γενιά σε γενιά δικαιολογεί τη διαδοχική μετάβαση απο ηπιότερες σε βαρύτερες εκδηλώσεις της νόσου, όπως στην ανιδρωτική δυσπλασία. Προφανώς η μη τυχαία αδρανοποίηση στα άτομα αυτά αναιρεί τα πλεονεκτήματα που εξασφαλίζει η εξελικτικά ανώτερη τυχαία αδρανοποίηση, δηλαδή την ανοχή στους ετερόζυγους γονότυπους και τη σταθεροποίηση του αδρανούς Χ.

Με τον μηχανισμό της μη τυχαίας αδρανοποίησης συνδέεται η εκδήλωση μιας σειράς παραδοσιακών «ανδρικών» νόσων του Χ χρωμοσώματος στις γυναίκες. Ο πίνακας που παρατίθεται στην επόμενη σελίδα δίνει μια εικόνα της τεράστιας ποικιλίας γονιδίων και συνδεδεμένων με αυτά διαταραχών στο Χ χρωμόσωμα.

Επι πρόσθετα ενδιαφέρον εμφανίζουν μελέτες των τελευταίων χρόνων που αναδημοσιεύονται στο διαδίκτυο και καταγράφουν την υψηλή συσχέτιση της μη τυχαίας αδρανοποίησης με διαταραχές φαινομενικά ασύνδετες με το Χ χρωμόσωμα όπως το σύνδρομο Prader Willi και η κληρονομική ανοσολογική ανεπάρκεια.

Τέλος αξίζει να σημειωθεί η ιδιάζουσα περίπτωση της ιδιοπαθούς επαναλαμβανόμενης αυτόματης αποβολής (RSA:recurrent spontaneous abortion, Pegoraro1999). H νόσος αυτή αφορά ένα στα 100 ζευγάρια και οδηγεί σε αποβολή αμέσως μετά την εκκίνηση της κύησης. Παρότι η κατάσταση αυτή φαίνεται ότι ουσιαστικά συμπεριλαμβάνει μια πλειάδα επιμέρους διαταραχών που παραμένουν ακόμη αδιευκρίνιστες (εξού και ο χαρακτηρισμός «ιδιοπαθής») η αδρανοποίηση συμμετέχει σαφώς στην εκδήλωσή της. Συγκεκριμένα στο 14,6% των ασθενών η αδρανοποίηση εμφάνισε προτίμηση για ένα Χ χρωμόσωμα της τάξης του >90%-<10% έναντι μόλις 1,5 ως 3,5% των ατόμων στην ομάδα ελέγχου (control). Πιστεύεται ότι μια μετάλλαξη 5‘ ανοδικά του γονιδίου ΧIST ενοχοποιείται για την μη τυχαία αδρανοποίηση και την εμφάνιση αυτόματων αποβολών στα άτομα αυτά.

Η παθοφυσιολογία της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ δεν περιορίζεται ασφαλώς σε όσα αναφέρθηκαν σε αυτό το κεφάλαιο. Κατά καιρούς έχουν εμφανιστεί και άλλες ενδιαφέρουσες συσχετίσεις και υποθέσεις σύνδεσης μεταξύ της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ και φυλοεξαρτημένων φαινοτύπων. Για παράδειγμα έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι η ομοφυλοφιλία εμφανίζει 50% γενετική κληρονόμηση με το μητρικό Χ χρωμόσωμα να ενοχοποιείται για την κληροδότηση της σχετικής προδιάθεσης στους απογόνους(βλ.σχετικά Vander2001&Πίτσιος2002). Επιπλέον η αδρανοποίηση έχει υποτεθεί πως συνδράμει στη διαφοροποίηση του φύλου επικουρώντας τους κύριους μηχανισμούς της(Lyon1989).

Μέχρι τώρα η έμφαση δόθηκε στη μελέτη της παθοφυσιολογίας της αδρανοποίησης κατά κατηγορίες διαταραχών χωρίς να εισερχόμαστε σε επιμέρους περιπτώσεις εκτός από μερικά επιβεβλημένα βασικά παραδείγματα. Στο επόμενο κεφάλαιο θα παρουσιαστούν κλινικά αξιόλογα περιστατικά σχετιζόμενα με την αδρανοποίηση του Χ, εντασσόμενα στις βασικές κατηγορίες που ήδη αναπτύχθηκαν.

Σημειώνεται ότι η παρακάτω βιβλιογραφία είναι ενδεικτική και αναφέρεται στα πιο περιεκτικά δημοσιεύματα, ομαδοποιημένα κατά κατηγορίες για ευκολότερη πρόσβαση. Επιπλέον οι πηγές αυτές αναφέρονται σε όλο το υλικό που συνέταξε στα πλαίσια της μελέτης ο συντονιστής της συγγραφικής ομάδας Γ.Μ. Λαβράνος.

Α) ΣΥΓΓΡΑΜΜΑΤΑ

i) ΞΕΝΟΓΛΩΣΣΟΙ ΤΙΤΛΟΙ ΒΙΒΛΙΩΝ

1. Alberts B.et al, Βασικές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας, Ιατρικές εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2000
2. Alberts B.et al,Molecular Biology of the cell,Garland 1998
3. Barr M.,the sex chromatin in a salute to excellence, Canadian Health Institute 1992
4. Gelehrter T.&Collins F., Αρχές Ιατρικής Γενετικής, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 1995
5. Junqueira L., Βασική Ιστολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 1991
6. Lewin, Genes O.U.P.2000
7. Moore K., Έγχρωμη Κλινική Εμβρυολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης
8. Ο’Rahilly R.&Muller F., Εμβρυολογία & Τερατολογία του ανθρώπου, Ιατρικές εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2000
9. Vander Α.,Φυσιολογία του ανθρώπου,Ιατρικές εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2001
10. Wheater P., Λειτουργική Ιστολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2002
11. Zubay G. et al, Αρχές Βιοχημείας,τόμος Ι, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 1999

ιι) ΕΛΛΗΝΙΚΟΙ ΤΙΤΛΟΙ ΒΙΒΛΙΩΝ

1. Αγγελοπούλου Ρ., Εμβρυολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης
2. Αγγελοπούλου Ρ., Πειραματική Εμβρυολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης
3. Κλούρας Ν., Βασική Ανόργανη Χημεία, Εκδόσεις Τραυλός 1995
4. Πίτσιος Θ., Εξελικτική Ανθρωπολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης 2002
5. Προυκάκης Χ., Ιατρική Φυσική, τόμος Α’(Ακτινοφυσική), Επιστημονικές Εκδόσεις Γ. Παρισιάνος 1983

ιιι) ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΕΣ ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ

1. Αγγελοπούλου Ρ.,Σημειώσεις εμβρυολογίας Ι, Ιατρική Σχολή Ε.Κ.Π.Α. 2002-2003
2. Ανάγνου Ν.Π., Σημειώσεις βιολογίας ΙΙ, Ιατρική Σχολή Ε.Κ.Π.Α. 2002
3. Μαρίνος Ε., Σημειώσεις βιολογίας Ι (διαδικτυακή διανομή), Ιατρική Σχολή Ε.Κ.Π.Α. 2001
4. Μαρίνος Ε., Σημειώσεις εξελικτικής βιολογίας & γενετικής πληθυσμών (διαδικτυακή διανομή), Ιατρική Σχολή Ε.Κ.Π.Α. 2002
5. Τρούγκος Κ., Σημειώσεις σεμιναρίου ιστορίας της επιστήμης του γονιδιώματος, Ιατρική Σχολή Ε.Κ.Π.Α. 2002

ιν) ΑΦΙΕΡΩΜΑΤΑ – ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ ( REVIEWS )

1. Ευαγγελόπουλος Α. & Γιανναράκης Γ., αφιέρωμα στη Γενετική, διανομή με το περιοδικό R.A.M., τεύχος Οκτωβρίου 2002
2. Σέκερης Κ. & Τρούγκος Κ., Μοριακή βιολογία: εξελίξεις και προοπτικές, περιοδικό Ιατρική 2000 77(4):333-336
3. Avner,Clerc,Heard, X chromosome inactivation in mammals, annual review of genetics 1997, 31:571-610

B) ΑΡΘΡΑ

(επιλογή αντιπροσωπευτικών κειμένων, για περισσότερα βλ.παραπομπές στη μελέτη)

1. Beutler E. “The hemolytic effect of primaquine and related compounds: a review” Blood 14:103-139, 1959
2. Bresnick E.&Forsberg E. “Histone acetylation beyond promoters:long-range acetylation patterns in the chromatin world”,Bioessays 23/9/2001
3. Cobb K. , “Alleged X chromosome activator may be a dud”,science news 17/8/2002
4. Ellison et al. “ Molecular characterization of a ring-X chromosome in a male with short stature”, Springer-Verlag 2002.
5. Jegalian K.&Lahn B. “Why the Y is so weird?”, Scientific American , issue of February 2001
6. Jegalian K.&Page D. “A proposed path by which genes common to mammalian X and Y Chromosomes evolve to become inactivated” Nature 20/8/1998
7. Landau M. “X-ing out the females extra X chromosome”, Focus, 13/12/2000
8. Lyon M. “Gene action in the X-chromosome of the mouse” ,Nature 22/4/1961
9. Lyon M. “Sex chromatin and gene action in the mammalian X-chromosome” American.Journal of Human Genetics 14:135-48 (1962)
10. Lyon M. “The William Allan Memorial Award Address: X-chromosome in activation and the location and expression of X-linked genes”, American Journal of Human Genetics, 42:8-16, (1988)
11. Lyon M. “Some milestones in the history of X-chromosome in activation”, Annu. Rev. Gener. 1992: 26, 17-28
12. Lyon M. “ The discovery of X-chromosome in activation” (2001)
13. Migeon et al, “The severe phenotype of females with tiny ring X chromosomes is associated with inability of these chromosomes to undergo X inactivation”, Am.J.Hum.Gen. 1994,Sep;55(3):497-504
14. Ohno S. Exp.cell res. 18,415 (1960)
15. Ohno S. “Sex chromosomes and sex-linked genes”Springer Verlag 1967
16. Page D. “New evidence pushes back age of sex-determining chromosomes” HHMI news 28/10/1999
17. Page D. “Rate of mutations in male X chromosome lower than expected”, HHMI news 10/8/2000
18. Pegoraro, “Highly skewed X-chromosome inactivation is associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion, Am.J.Hum.Gen. 65:252-254,1999
19. Riggs A. Marsupials and mechanisms of X chromosome inactivation Aust. J. Zoology 37:419-41, 1990
20. Russell L. J.W.Gen.44,532 (1959)
21. Travis J. “ Silence of the Xs”, Science News, 5/08/2000
22. Watson J.& Crick F. “A Structure for D.N.A.”, Nature 2/04/1953

Εργασία που παρουσιάστηκε από το φοιτητή Ιατρικής Λαβράνο Γιάγκο
στα πλαίσια του κατ'επιλογήν μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας
Υπεύθυνη μαθήματος : Ρωξάνη Αγγελοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια
Εργαστήριο Ιστολογίας και Εμβρυολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να ανατρέξετε στον ιστότοπο του μαθήματος της Πειραματικής Εμβρυολογίας: http://www.med.uoa.gr/expembr/
Τελευταία αναθεώρηση : 1/5/2006