Το 1866, ο Landgon Down, στο άρθρο του «Παρατηρήσεις στην εθνική κατανομή των ιδιωτών» (Observations on an ethnic classification of idiots), περιέγραψε το φαινότυπο της τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down). Aνάμεσα στα άλλα χαρακτηριστικά αναφέρει ότι «το δέρμα ...υπολείπεται σε ελαστικότητα και μοιάζει σαν να είναι σε περίσσεια σε σχέση με το σώμα». Το 1909, ο Shuttleworth παρατήρησε ότι σε πάνω από το ένα τρίτο των περιπτώσεων μογγολισμού οι μητέρες την εποχή της εγκυμοσύνης βρίσκονταν κοντά στην κλιμακτήριο και συσχέτισε έτσι για πρώτη φορά την αυξημένη ηλικία της μητέρας με το σύνδρομο Down στο νεογνό.Η ανακάλυψη ότι τα άτομα που πάσχουν από σύνδρομο Down έχουν ένα υπεράριθμο χρωμόσωμα 21 έγινε το 1959. Σήμερα γνωρίζουμε ότι το σύνδρομο Down οφείλεται στην ύπαρξη τριών αντί δύο αντιγράφων του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 21. Αυτό μπορεί να προκύψει με τρεις μηχανισμούς: μη σύζευξη (non-disjunction), στο 95% των περιπτώσεων, μετατόπιση (translocation) και μωσαϊκό (mosaicism). Το 1991, οι Antonarakis et al εξέτασαν πολυμορφισμούς του DNA σε παιδιά με σύνδρομο Down και διαπίστωσαν ότι στο 95% των περιπτώσεων μη σύζευξης το υπεράριθμο χρωμόσωμα 21 είναι μητρικής προέλευσης.

Η πρώτη μέθοδος διαλογής πληθυσμού για σύνδρομα Down εφαρμόστηκε στη δεκαετία του 1970 και βασίστηκε στην παρατήρηση του Shuttleworth για τη συσχέτιση μεταξύ ηλικίας της μητέρας και τρισωμίας 21 στο κύημα. Ήδη από το 1966 είχε καταστεί δυνατή η προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου με καλλιέργεια κυττάρων του αμνιακού υγρού, ωστόσο, λόγω του κόστους της εξέτασης και του κινδύνου αποβολής του εμβρύου, η αμνιοκέντηση δεν ήταν δυνατό να εφαρμοστεί στο γενικό πληθυσμό. Αρχικά, μόνον οι έγκυες ηλικίας άνω των 40 ετών θεωρήθηκαν ως αρκετά υψηλού κινδύνου, ώστε να τους προσφερθεί αμνιοκέντηση, καθώς όμως η επέμβαση έγινε περισσότερο διαδεδομένη, η ομάδα υψηλού κινδύνου διευρύνθηκε, ώστε να περιλαμβάνει γυναίκες ηλικίας άνω των 35 ετών – αυτή η ηλικιακή ομάδα αποτελούσε τότε το 5% του συνολικού πληθυσμού των εγκύων γυναικών. Από αυτή την πρώτη χρονολογικά φάση στην ιστορία των μεθόδων διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21 προέκυψαν δύο θέσεις-δόγματα, τα οποία ισχύουν στην πράξη έως σήμερα. Το πρώτο είναι το ηλικιακό όριο των 35 ετών, πάνω από το οποίο συνιστάται προγεννητικός έλεγχος για χρωμοσωμικές ανωμαλίες και το δεύτερο είναι το όριο του 5% ως αποδεκτό ποσοστό του πληθυσμού το οποίο χαρακτηρίζεται ως ομάδα υψηλού κινδύνου (high risk group, screen positive group) και στο οποίο προσφέρεται προγεννητικός έλεγχος. Έτσι, με τα σημερινά επιδημιολογικά δεδομένα των χωρών της Δυτικής Ευρώπης και καθώς όλο και περισσότερες γυναίκες τεκνοποιούν σε μεγαλύτερη ηλικία, εάν χρησιμοποιήσουμε ως μέθοδο διαλογής πληθυσμού την ηλικία της μητέρας, θα πρέπει να προσφέρουμε αμνιοκέντηση στις έγκυες άνω των 37 ετών, αφού αυτή η ομάδα αντιπροσωπεύει περίπου το 5% του πληθυσμού των εγκύων. Με τη μέθοδο αυτή, θα διαγνώσουμε περίπου το 30% των εμβρύων με σύνδρομο Down.

Στα τέλη της δεκαετίας του 1980 εμφανίστηκε μια νέα μέθοδος διαλογής πληθυσμού για σύνδρομο Down με μέτρηση στο αίμα της μητέρας βιοχημικών παραγόντων και, συγκεκριμένα, α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (α-fetoprotein, AFP), χοριακής γοναδοτροπίνης (human chorionic gonadotrophin, hCG) και οιστριόλης (estriol) στις 16 περίπου εβδομάδες κύησης. Με τη μέθοδο αυτή και υποβάλλοντας σε διαγνωστική εξέταση (αμνιοκέντηση) το 5% του πληθυσμού με το μεγαλύτερο κίνδυνο (risk) για σύνδρομο Down, θα διαγνώσουμε περίπου το 60% των εμβρύων με σύνδρομο Down.

H μέθοδος διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21 με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας στις 11–14 εβδομάδες κύησης ξεκίνησε τη δεκαετία του 1990 και πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι το 5% του πληθυσμού με αυξημένη αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση περιλαμβάνει το 75% των εμβρύων με σύνδρομο Down. Πρόσφατα προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η ευαισθησία της μεθόδου στη διάγνωση τρισωμίας 21 στο πρώτο τρίμηνο μπορεί να αυξηθεί στο 90% περίπου με το συνδυασμό αυχενικής διαφάνειας και βιοχημικών δεικτών (β-χοριακή γοναδοτροπίνη και PAPP-A) στο μητρικό αίμα.

Υπολογισμός κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Κάθε έγκυος έχει κίνδυνο (risk) να γεννήσει ένα παιδί με χρωμοσωμική ανωμαλία. Για να υπολογίσουμε τον ατομικό κίνδυνο μιας γυναίκας να κυοφορεί ένα έμβρυο με χρωμοσωμική ανωμαλία, πρέπει να πολλαπλασιάσουμε το βασικό κίνδυνο (background risk), ο οποίος εξαρτάται από την ηλικία της γυναίκας, την ηλικία κύησης και την ύπαρξη προηγούμενης εγκυμοσύνης με χρωμοσωμική ανωμαλία, με το λόγο πιθανότητας (likelihood ratio), ο οποίος καθορίζεται από το αποτέλεσμα της μεθόδου διαλογής που εφαρμόσαμε. Αυτή η διαδικασία εφαρμόζεται σε όλες τις μεθόδους διαλογής (τριπλό test, αυχενική διαφάνεια, υπερηχογράφημα δευτέρου τριμήνου).

Η πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας στο έμβρυο αυξάνει όσο αυξάνεται η ηλικία της μητέρας και μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία κύησης, γιατί τα έμβρυα με χρωμοσωμική ανωμαλία έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ενδομητρίου θανάτου σε σχέση με τα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο.Η πιθανότητα ενδομητρίου θανάτου για τα έμβρυα με τρισωμία 21, από τις 12 και 16 εβδομάδες ως το τέλος της κύησης, είναι περίπου 30% και 20%, αντίστοιχα.7 Έμβρυα με τρισωμία 18, τρισωμία 13 και σύνδρομο Turner έχουν πολύ μεγαλύτερη πιθανότητα ενδομητρίου θανάτου (περίπου 80%) μεταξύ 12 και 40 εβδομάδων. Τα ποσοστά αυτά έχουν υπολογιστεί από μελέτες σε πληθυσμούς εγκύων που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική επέμβαση (αμνιοκέντηση ή λήψη τροφοβλάστης) σε διάφορες ηλικίες κύησης και ο επιπολασμός της τρισωμίας 21 στις διάφορες εβδομάδες συγκρίθηκε με τον επιπολασμό στο τέλος της κύησης. Έτσι, υπάρχουν πίνακες που υπολογίζουν την πιθανότητα για τρισωμία 21 αλλά και για άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες (τρισωμία 18, τρισωμία 13) με βάση την ηλικία της μητέρας και την ηλικία κύησης. Ο τρίτος παράγοντας που καθορίζει το βασικό κίνδυνο μιας γυναίκας είναι το ιστορικό τρισωμίας σε προηγούμενη εγκυμοσύνη. Οι Snidjers et al μελέτησαν 2.054 γυναίκες που είχαν προηγούμενη εγκυμοσύνη εμβρύων με σύνδρομο Down και βρήκαν ότι η πιθανότητά τους για σύνδρομο Down σε επόμενη εγκυμοσύνη ήταν αυξημένη κατά 0,75% σε σχέση με την αναμενόμενη για την ηλικία τους και την εβδομάδα κύησης. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ο αυξημένος κίνδυνος αφορά μόνο στην ίδια τρισωμία. Έτσι, μια γυναίκα με προηγούμενη κύηση εμβρύου με τρισωμία 21, έχει αυξημένο κίνδυνο να κυοφορήσει στην επόμενη εγκυμοσύνη έμβρυο με τρισωμία 21, ενώ ο κίνδυνος δεν είναι αυξημένος για άλλες τρισωμίες, όπως τρισωμία 18.

Πίνακας 1. Κίνδυνος για τρισωμία 21 ανάλογα με την ηλικία της μητέρα

Εικόνα 1. Ηλικία μητέρας και σχετικός κίνδυνος για χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Εικόνα 2. Ηλικία κύησης και σχετικός κίνδυνος για χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Πίνακας 2: Κίνδυνος για τρισωμία 21 ανάλογα με την εβδομάδα κύησης.

Πίνακας 3: Κίνδυνος για τρισωμία 18 ανάλογα με την εβδομάδα κύησης.

Πίνακας 4: Κίνδυνος για τρισωμία 13 ανάλογα με την εβδομάδα κύησης.

Αυχενική διαφάνεια

Η αυχενική διαφάνεια είναι η συλλογή υγρού στον τράχηλο του εμβρύου και, συγκεκριμένα, ανάμεσα στο δέρμα και στους ιστούς που καλύπτουν τη σπονδυλική στήλη. Όλα τα έμβρυα μεταξύ 10 και 14 εβδομάδων έχουν μια ποσότητα υγρού, αλλά όταν αυτό είναι αυξημένο, το έμβρυο εμφανίζει μεγαλύτερο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς ανωμαλίες και, ειδικά, καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα. Στα περισσότερα έμβρυα, συμπεριλαμβανομένων και των παθολογικών, το υγρό αυτό εξαφανίζεται στο δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

Εικόνα 3: Σημεία υπερηχογραφικού ελέγχου στο έμβρυο του 1ου τριμήνου.

Η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας μπορεί να γίνει στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (95%) με διακοιλιακό υπερηχογράφημα, ενώ στο υπόλοιπο 5% είναι απαραίτητο το διακολπικό υπερηχογράφημα. Έμπειροι υπερηχογραφιστές μπορούν εύκολα και γρήγορα να μάθουν πώς γίνεται η μέτρηση, ωστόσο είναι σημαντικό η εξέταση να εκτελείται από άτομα που έχουν το κατάλληλο θεωρητικό υπόβαθρο, ακολουθούν συγκεκριμένους κανόνες και τα αποτελέσματά τους υποβάλλονται σε συστηματικό έλεγχο. Με τον τρόπο αυτόν εξασφαλίζεται η υψηλή επαναληπτότητα της μεθόδου. Το Fetal Medicine Foundation του Λονδίνου έχει εκδόσει οδηγίες για τον τρόπο που γίνεται η μέτρηση, οργανώνει τακτικά σεμινάρια και επιβλέπει τα αποτελέσματα των συνεργαζόμενων κέντρων.

Εικόνα 4: Υπερηχογραφική μέτρηση αυχενικής διαφάνειας στο 1ο τρίμηνο κύησης.

Ύστερα από μια σειρά μελετών με μικρό αριθμό περιστατικών στις αρχές της δεκαετίας του 1990, που ανέδειξαν την ισχυρή συσχέτιση αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ακολούθησε μια σειρά από μελέτες σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, στις οποίες η αυχενική διαφάνεια μετρήθηκε πριν από επέμβαση για τον έλεγχο του καρυότυπου, με κύρια ένδειξη την ηλικία της μητέρας. Στην πλειοψηφία τους, οι μελέτες αυτές συμφωνούν ότι η ευαισθησία (διαγνωστική ικανότητα, sensitivity, detection rate) της αυχενικής διαφάνειας μεγαλύτερης από την 95η εκατοστιαία θέση για σύνδρομο Down είναι περίπου 80%. Ένα σημαντικό συμπέρασμα από τις μελέτες αυτές ήταν ότι η πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας εξαρτάται από την αυχενική διαφάνεια και την ηλικία της μητέρας.

Ακολούθησαν μελέτες διαλογής σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων μάς οδηγεί σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα. Καταρχήν, αποδεικνύεται ότι η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας σε πληθυσμό χαμηλού κινδύνου είναι δυνατή σε ποσοστό 96–100% σε ηλικία κύησης 11–14 εβδομάδων, εφόσον ο υπερηχογραφιστής έχει κίνητρο και επάρκεια χρόνου για να κάνει τη μέτρηση. Σε δύο μελέτες, όπου το υπερηχογράφημα γινόταν σε ηλικία κύησης μικρότερη από 11 εβδομάδες ή και ο κλινικός δεν δρούσε επί του αποτελέσματος, τα ποσοστά επιτυχημένης μέτρησης ήταν πολύ χαμηλά (58% και 66%). Σε μια τρίτη μελέτη, ο χρόνος διάρκειας του υπερηχογραφήματος είχε καθοριστεί στα 5 min.Επίσης, το ποσοστό του πληθυσμού με αυξημένη αυχενική διαφάνεια (ομάδα υψηλού κινδύνου, ομάδα με θετικό εύρημα, screen positive group) διαφέρει σημαντικά στις διάφορες μελέτες (από 0,8% έως 6,3% του πληθυσμού). Αυτή η διαφορά αντανακλά σε ένα βαθμό τα διαφορετικά κριτήρια μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας και τα διαφορετικά όρια για το χαρακτηρισμό ενός αποτελέσματος ως θετικού.

Η πολυκεντρική μελέτη που οργανώθηκε από το Fetal Medicine Foundation του Λονδίνου παρουσίασε τα αποτελέσματα περίπου 100.000 εγκύων γυναικών, που υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφική εξέταση στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (11–14 εβδομάδες) για μέτρηση αυχενικής διαφάνειας. Σε 96.127 έγκυες ήταν δυνατή η παρακολούθηση ως το τέλος της εγκυμοσύνης και σε αυτόν τον πληθυσμό υπήρχαν 326 περιστατικά με τρισωμία 21 και 325 με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η αυχενική διαφάνεια ήταν μεγαλύτερη από την 95η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης σε 4.210 (4,4%) από τα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο και σε 234 (71,8%) από τα έμβρυα με τρισωμία 21. Αν συνυπολογίσουμε την ηλικία της μητέρας, μπορούμε να εκφράσουμε τα αποτελέσματα με βάση το ποσοστό του πληθυσμού που είχε πιθανότητα > =1:300, το οποίο ήταν 8,3% από τις έγκυες με φυσιολογικά έμβρυα και 82,2% από τις έγκυες με έμβρυα με τρισωμία 21. Έτσι, με βάση τη μελέτη αυτή, για ποσοστό πληθυσμού με θετικό εύρημα (screen positive rate) 5%, η ευαισθησία της μεθόδου είναι 77% (95% όρια αξιοπιστίας 72–82%). Στην ίδια αυτή μελέτη συγκρίθηκε ο αριθμός των εμβρύων με τρισωμία 21 –που είχαν φυσιολογική αυχενική διαφάνεια και είτε διαγνώστηκαν λόγω άλλου ευρήματος που οδήγησε σε προγεννητικό έλεγχο, είτε η διάγνωση έγινε μετά τη γέννηση– με το συνολικό αριθμό των γεννήσεων με σύνδρομο Down που θα αναμενόταν στον πληθυσμό αυτό με βάση την κατανομή της ηλικίας των γυναικών και βρέθηκε ότι η δοκιμασία διαλογής με βάση τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 78% των γεννήσεων με σύνδρομο Down στον πληθυσμό. Η αυχενική διαφάνεια ήταν επίσης αυξημένη πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση σε 70,5% των εμβρύων με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Στα έμβρυα αυτά, εκτός από την αυξημένη αυχενική διαφάνεια, παρατηρήθηκαν και άλλα χαρακτηριστικά υπερηχογραφικά ευρήματα. Έτσι, στα έμβρυα με τρισωμία 18 παρατηρήθηκε πρώιμη ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, βραδυκαρδία και εξόμφαλος, στα έμβρυα με τρισωμία 13 ταχυκαρδία, ολοπροσεγκεφαλία, εξόμφαλος και ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης και στα έμβρυα με τριπλοειδία ασύμμετρη πρώιμη καθυστέρηση της ανάπτυξης, ολοπροσεγκεφαλία, βραδυκαρδία, εξόμφαλος, κύστη του οπισθίου εγκεφαλικού βόθρου και εικόνα μερικής μύλης στον πλακούντα.

Πίνακας 5. Υπερηχογραφικά ευρήματα ανάλογα με την χρωμοσωμική ανωμαλία.

Σε εγκύους με τρισωμία 21 έχει βρεθεί ότι δύο βιοχημικοί δείκτες στο μητρικό πλάσμα διαφέρουν σημαντικά σε σχέση με φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Η β-χοριακή γοναδοτροπίνη (β-hCG) είναι αυξημένη, ενώ η PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) είναι ελαττωμένη. Άλλοι δείκτες που διερευνήθηκαν, όπως η ινχιμπίνη-Α (inhibin A), η α-φετοπρωτεΐνη (AFP) και η β1-γλυκοπρωτεΐνη της εγκυμοσύνης (SP-1), δεν αποδείχθηκαν χρήσιμοι στο πρώτο τρίμηνο.

Εικόνα 5: Αυξημένη αυχενική διαφάνεια και εξόμφαλος σε έμβρυο 12 εβδομάδων με τρισωμία 18.

Εικόνα 6: Σοβαρή καθυστέρηση ανάπτυξης σε έμβρυο 13ων εβδομάδων με τριπλοειδία. Ο πλακούντας φαίνεται φυσιολογικός.

Η β-χοριακή γοναδοτροπίνη φυσιολογικά μειώνεται στο μητρικό πλάσμα μετά τη 10η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Σε εγκυμοσύνες με τρισωμία 21, τα επίπεδα της β-hCG είναι γενικά αυξημένα και η διαφορά με τις φυσιολογικές εγκυμοσύνες αυξάνεται όσο προχωρά η εγκυμοσύνη. Η συγκέντρωση της PAPP-Α φυσιολογικά αυξάνεται στο μητρικό πλάσμα με την πρόοδο της εγκυμοσύνης. Σε τρισωμία 21, τα επίπεδα της PAPP-A είναι μειωμένα και η διαφορά με τις φυσιολογικές εγκυμοσύνες μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία κύησης. Όπως η ηλικία της μητέρας, έτσι και η αυχενική διαφάνεια, η β-hCG και η PAPP-A είναι ανεξάρτητοι δείκτες τρισωμίας 21 και μπορούν να συνδυαστούν σε μια πολυπαραγοντική δοκιμασία διαλογής για τρισωμία 21. Ανάλογες έρευνες αναφέρουν ότι για δεδομένο ποσοστό 5% του πληθυσμού θεωρούμενο θετικό για τη δοκιμασία (screen positive), η ευαισθησία της μεθόδου υπολογίζεται γύρω στο 90%.

Βιοχημικοί δείκτες στο δεύτερο τρίμηνο, ως μέθοδος διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21, χρησιμοποιούνται ευρύτατα σε πολλές χώρες, συνήθως ως συνδυασμός δύο (AFP και hCG), τριών (AFP, hCG και οιστριόλη) ή τεσσάρων δεικτών (AFP, hCG, οιστριόλη και ινχιμπίνη). Στη χώρα μας είναι συνήθης η χρήση τριών δεικτών, με την ονομασία άλφα-test, στις 16 εβδομάδες κύησης περίπου. Όπως προαναφέρθηκε, η ευαισθησία της μεθόδου είναι περίπου 60% για 5% ποσοστό θετικών ευρημάτων. Δύο μελέτες παρουσιάζουν την επίδραση της εφαρμογής μεθόδου διαλογής με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας σε πληθυσμό που στη συνέχεια υποβάλλεται σε μέθοδο διαλογής με βιοχημικούς δείκτες. Στις δύο αυτές μελέτες, η εφαρμογή της μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας ως πρώτης μεθόδου διαλογής οδήγησε σε διάγνωση ποσοστού 71% και 83%, αντίστοιχα, των εμβρύων με σύνδρομο Down στο πρώτο τρίμηνο, με συνέπεια να μειωθεί δραματικά η αναμενόμενη θετική προγνωστική αξία (positive predictive value) της δοκιμασίας βιοχημικών δεικτών στο δεύτερο τρίμηνο, από περίπου 1:60 σε 1:200 και 1:150, αντίστοιχα. Αυτό ουσιαστικά σημαίνει ότι, αφού πλέον ο πληθυσμός είχε πολύ λιγότερα έμβρυα με σύνδρομο Down (η συντριπτική πλειοψηφία είχε διαγνωστεί στο πρώτο τρίμηνο), πολύ λιγότερα από τα θετικά αποτελέσματα στο δεύτερο τρίμηνο μετά από τη δοκιμασία βιοχημικών δεικτών ήταν αληθώς θετικά (true positives), δηλαδή αντιστοιχούσαν σε έμβρυα με τρισωμία 21. Επίσης, σημαίνει ότι, αν εφαρμόσουμε δύο συνεχόμενες δοκιμασίες διαλογής πληθυσμού για σύνδρομο Down, η καθεμία από τις οποίες έχει ένα ποσοστό 5% θετικών ευρημάτων (screen positives), τότε, συνολικά, στον υπό μελέτη πληθυσμό θα διαπιστωθεί ένα ποσοστό 10% θετικών ευρημάτων, δηλαδή εγκύων στις οποίες θα συστήσουμε προγεννητικό έλεγχο με αμνιοκέντηση ή λήψη τροφοβλάστης, επεμβάσεις που εμπεριέχουν τον κίνδυνο αποβολής του εμβρύου (περίπου 1% από έμπειρους γιατρούς). Εάν, παρόλα αυτά, μια έγκυος που έχει υποβληθεί σε μέτρηση αυχενικής διαφάνειας στο πρώτο τρίμηνο αποφασίσει να προχωρήσει και σε δοκιμασία βιοχημικών δεικτών στο δεύτερο τρίμηνο, ο κίνδυνος για σύνδρομο Down που προέκυψε από την πρώτη δοκιμασία διαλογής (adjusted risk) πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως βασικός κίνδυνος (background risk) για τη δεύτερη δοκιμασία διαλογής.

Με τον ίδιο τρόπο πρέπει να υπολογίζεται ο βασικός κίνδυνος, αν μια έγκυος έχει υποβληθεί σε οποιαδήποτε δοκιμασία διαλογής (αυχενική διαφάνεια ή και βιοχημικούς δείκτες) και στη συνέχεια κάνει υπερηχογράφημα δευτέρου τριμήνου με έλεγχο υπερηχογραφικών δεικτών (markers) για χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Έτσι, μια έγκυος στην οποία η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας μείωσε τον κίνδυνο για σύνδρομο Down από 1:100 σε 1:500, θα έχει πριν από το υπερηχογράφημα των 20 εβδομάδων ως βασικό κίνδυνο όχι αυτόν που αντιστοιχεί στην ηλικία της, αλλά το μειωμένο κίνδυνο (1:500). Αν δεν υπάρχουν δείκτες χρωμοσωμικής ανωμαλίας στο υπερηχογράφημα, ο κίνδυνος μειώνεται ακόμα περισσότερο. Αν υπάρχουν δείκτες, τότε ο κίνδυνος αυξάνεται ανάλογα με το πόσοι και ποιοι είναι οι δείκτες αυτοί, δεδομένου ότι ο κάθε δείκτης δεν αυξάνει στον ίδιο βαθμό την πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας. Έτσι, π.χ., η ύπαρξη αυχενικού οιδήματος πάνω από 6 mm αποτελεί έναν ισχυρό δείκτη, που αυξάνει την πιθανότητα για σύνδρομο Down κατά 15 φορές, ενώ η ήπια υδρονέφρωση είναι ένας ασθενής δείκτης, που αυξάνει την πιθανότητα για σύνδρομο Down μόνο κατά 1,5 φορές. Αυτή η διαδικασία διαδοχικής διαλογής (sequential screening) βασίζεται στην παραδοχή ότι οι υπερηχογραφικοί δείκτες είναι ανεξάρτητοι τόσο της αυχενικής διαφάνειας, όσο και των βιοχημικών δεικτών. Αυτό, παρόλο που είναι πολύ πιθανό, δεν έχει αποδειχθεί με μελέτες σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου.

Παθοφυσιολογία αυξημένης αυχενικής διαφάνειας

Η ετερογένεια των νόσων στις οποίες απαντάται αυξημένη αυχενική διαφάνεια οδηγεί στην υπόθεση ότι δεν μπορούμε να μιλάμε για μία αλλά για πολλαπλές αιτίες συλλογής υγρού στον αυχένα του εμβρύου. Οι πιθανοί μηχανισμοί είναι οι εξής:

α. Καρδιακή ανεπάρκεια σε συνδυασμό με ανατομικές ανωμαλίες της καρδιάς ή και των μεγάλων αγγείων

β. Συμφόρηση στο φλεβικό σύστημα της κεφαλής και του λαιμού

γ. Διαταραχή στη σύνθεση της εξωκυττάριας ουσίας (extracellular matrix)

δ. Ανώμαλη ή καθυστερημένη ανάπτυξη του λεμφικού συστήματος

ε. Διαταραχή στην παροχέτευση λέμφου λόγω μειωμένης κινητικότητας

στ. Εμβρυϊκή αναιμία ή υποπρωτεϊναιμία

ζ. Συγγενής λοίμωξη.

Σε παθολογοανατομικές μελέτες της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων, μετά από διακοπή της εγκυμοσύνης σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και χρωμοσωμικές ανωμαλίες, βρέθηκαν ανατομικές ανωμαλίες της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Οι συχνότερες ανωμαλίες σε έμβρυα με τρισωμία 21 ήταν κολποκοιλιακά ελλείμματα και μεσοκοιλιακά τρήματα, σε τρισωμία 18 μεσοκοιλιακά τρήματα και ανωμαλίες των βαλβίδων, σε τρισωμία 13 μεσοκοιλιακά τρήματα, κολποκοιλιακά ελλείμματα, ανωμαλίες των βαλβίδων και στένωση του ισθμού της αορτής ή της ανιούσας αορτής και σε σύνδρομο Turner σοβαρή στένωση όλου του αορτικού τόξου. Χαρακτηριστικό είναι ότι σε όλα τα έμβρυα με χρωμοσωμική ανωμαλία ο ισθμός της αορτής ήταν σημαντικά στενότερος σε σχέση με τα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο και ότι ο βαθμός της στένωσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος, όσο μεγαλύτερη ήταν η αυχενική διαφάνεια. Σε έμβρυα με τρισωμία 21 και 18, η στένωση του ισθμού της αορτής συνδυάζεται με διάταση της ανιούσας αορτής, που, με τη σειρά της, είναι πιθανό να οδηγεί σε υπεραιμία των ιστών της κεφαλής και του αυχένα και να προκαλεί τελικά οίδημα, εκφραζόμενο ως αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Καθώς το έμβρυο μεγαλώνει, η αύξηση της διαμέτρου του ισθμού της αορτής είναι ταχύτερη από την αύξηση της διαμέτρου της αορτικής βαλβίδας και της ανιούσας αορτής, έτσι ώστε οι αιμοδυναμικές συνέπειες της στένωσης του ισθμού προοδευτικά να υποχωρούν. Είναι γνωστό ότι, καθώς η αντίσταση ενός αγγείου εξαρτάται εκθετικά από τη διάμετρο του αγγείου, μια μικρή αύξηση της διαμέτρου οδηγεί σε μεγάλη πτώση της αντίστασης και έτσι, κλινικά, σε υποχώρηση του οιδήματος του αυχένα. Ο μηχανισμός αυτός πιθανώς εξηγεί την αυτόματη υποχώρηση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας προϊούσης της ηλικίας κύησης. Για παράδειγμα, αυξημένο υγρό στον αυχένα παρατηρείται στο 70% των εμβρύων με τρισωμία 21 γύρω στις 11 εβδομάδες κύησης, αλλά μόνο στο 30% στις 20 εβδομάδες κύησης.

Ένα αγγείο, του οποίου η μελέτη παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και καρδιακής ανεπάρκειας στο έμβρυο, είναι ο φλεβικός πόρος (ductus venosus). Αυτό το αγγείο, που αποτελεί συνέχεια της ομφαλικής φλέβας και εκβάλλει στο δεξιό κόλπο της καρδιάς, φαίνεται να διαθέτει λειτουργικό σφιγκτηριακό μηχανισμό και ο ρόλος του είναι να κατευθύνει εκλεκτικά το καλά οξυγονωμένο αίμα της ομφαλικής φλέβας στη στεφανιαία και εγκεφαλική κυκλοφορία του εμβρύου. Η αιματική ροή στο φλεβικό πόρο χαρακτηρίζεται από μεγάλη ταχύτητα και θετική ροή στη συστολική και διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου (κύμα S και D της κυματομορφής του φλεβικού πόρου, αντίστοιχα), αλλά και στη φάση της συστολής των κόλπων (κύμα Α). Σε έμβρυα δευτέρου και τρίτου τριμήνου, η αναστροφή του κύματος Α είναι ενδεικτική καρδιακής ανεπάρκειας. Οι Matias et al εξέτασαν τη ροή στο φλεβικό πόρο σε έμβρυα ηλικίας 11–14 εβδομάδων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και διαπίστωσαν απουσία ή αναστροφή του κύματος Α σε 90,5% των εμβρύων με χρωμοσωμική ανωμαλία και σε 3,1% των εμβρύων με φυσιολογικό καρυότυπο. Τα ανωτέρω ευρήματα υποδεικνύουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των χρωμοσωμικά παθολογικών εμβρύων βρίσκεται σε «καρδιακή ανεπάρκεια» στο τέλος του πρώτου τριμήνου. Σε περιπτώσεις εμβρύων με γνωστή χρωμοσωμική ανωμαλία και αναστροφή του κύματος Α, στις οποίες οι γονείς αποφάσισαν να συνεχίσουν την εγκυμοσύνη, βρέθηκε ότι τόσο η αυχενική διαφάνεια όσο και το παθολογικό κύμα Α επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα στο δεύτερο τρίμηνο. Επιπλέον, σε μια άλλη μελέτη 142 χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, τα 7 από τα 11 έμβρυα (63%) με απουσία ή αναστροφή της ροής στο φλεβικό πόρο είχαν μείζονες καρδιακές ανωμαλίες. Οι Leiva et al μελέτησαν προοδευτικά την καρδιακή λειτουργία σε 48 φυσιολογικά έμβρυα από την 6η έως τη 12η εβδομάδα κύησης και παρατήρησαν ότι ο χρόνος ισομετρικής συστολής (δηλαδή ο χρόνος μεταξύ του τέλους της πλήρωσης με αίμα των κοιλιών και της αρχής της εξώθησης αίματος από τις κοιλίες) σταδιακά μειώνεται, ώστε στο τέλος της 12ης εβδομάδας να είναι μη μετρήσιμος. Οι συγγραφείς ερμηνεύουν το εύρημά τους ως ένδειξη αυξημένου καρδιακού μεταφορτίου στη μεταβατική αυτή περίοδο της εγκυμοσύνης, κατά την οποία η ανώριμη εμβρυϊκή καρδιά παρουσιάζει περιορισμένη διατατότητα (compliance). Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν την άποψη ότι στο τέλος του πρώτου τριμήνου η καρδιά του εμβρύου λειτουργεί στα όρια των δυνατοτήτων της, λόγω ανωριμότητας του μυοκαρδίου, αυξημένης πλακουντιακής αντίστασης και αδυναμίας των νεφρών να εξισορροπήσουν την κατακράτηση υγρών με αυξημένη διούρηση.

Αυξημένη αυχενική διαφάνεια εμφανίζουν περίπου 40% των εμβρύων με διαφραγματοκήλη. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αυξημένη αυχενική διαφάνεια έχει το 80% των εμβρύων που πεθαίνουν στη νεογνική ηλικία από πνευμονική υποπλασία, ενώ μόνο το 20% των επιζώντων. Στην περίπτωση αυτή, η αυξημένη αυχενική διαφάνεια οφείλεται ίσως σε μετατόπιση του μεσοθωρακίου και διακοπή της φυσιολογικής φλεβικής ροής λόγω της παρουσίας ενδοκοιλιακών σπλάχνων στη θωρακική κοιλότητα. Είναι πιθανόν ότι σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, ο εγκολεασμός των σπλάχνων γίνεται νωρίς στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και προκαλεί, λόγω πίεσης, πνευμονική υποπλασία, εξηγώντας έτσι γιατί τα έμβρυα αυτά έχουν χειρότερη πρόγνωση. Μια εναλλακτική υπόθεση είναι ότι ο εγκολεασμός των σπλάχνων υφίσταται σε όλα τα έμβρυα με διαφραγματοκήλη στις 11–14 εβδομάδες, αλλά αυξημένη αυχενική διαφάνεια παρατηρείται μόνο στα έμβρυα στα οποία η συμπίεση των πνευμόνων είναι τόσο σοβαρή, ώστε να οδηγεί σε πνευμονική υποπλασία. Αυξημένη ενδοθωρακική πίεση είναι ο πιθανός μηχανισμός και σε ένα μεγάλο εύρος σκελετικών δυσπλασιών που συνδυάζονται με στενή, υποπλαστική θωρακική κοιλότητα . Πάντως, σε ορισμένα από αυτά τα σύνδρομα, όπως π.χ. στη θανατηφόρο ατελή οστεογένεση τύπου ΙΙ (osteogenesis imperfecta type II), ένας άλλος πιθανός μηχανισμός αυξημένης αυχενικής διαφάνειας είναι η αλλοίωση της σύστασης της εξωκυττάριας ουσίας.

Η εξωκυττάρια ουσία αποτελείται βασικά από βλεννοπρωτεΐνες, βλεννοπολυσακχαρίτες και ίνες κολλαγόνου. Το κολλαγόνο είναι πρωτεΐνη με δομή τριπλής έλικας, που παράγεται από τους ινοβλάστες. Τα κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους και με άλλες πρωτεΐνες, όπως η φιμπρονεκτίνη και η λαμινίνη. Πολλές από τις πρωτεΐνες της εξωκυττάριας ουσίας είναι κωδικοποιημένες στα χρωμοσώματα 21, 18 και 13. Ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι με χρήση αντιγόνων για κολλαγόνο τύπου I–VI, λαμινίνη και φιμπρονεκτίνη στο δέρμα εμβρύων με χρωμοσωμικές ανωμαλίες έδειξαν αλλοιώσεις στη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας, που πιθανόν να είναι αποτέλεσμα αυξημένης ποσότητας ορισμένων γονιδίων. Αυξημένη έκφραση γονιδίων του χρωμοσώματος 21 θεωρείται ως η πιθανότερη εξήγηση των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών της τρισωμίας 21. Έτσι, η αυξημένη έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πρόδρομο του αμυλοειδούς οδηγεί σε αυξημένη εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και σύνδρομο Alzheimer. Το μόριο του κολλαγόνου τύπου VI αποτελείται από τρεις πολυπεπτιδικές αλυσίδες, α1, α2 και α3. Στο δέρμα του αυχένα εμβρύων με τρισωμία 21, ο λόγος της έκφρασης του γονιδίου COL6Α1 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21) προς το COL6A3 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2) είναι διπλάσιος από το φυσιολογικό. Είναι, λοιπόν, πολύ πιθανό ότι η σύνθεση και συνεπώς οι μοριακές ιδιότητες του κολλαγόνου τύπου VI είναι αλλοιωμένες σε έμβρυα με τρισωμία 21 και ότι αυτό οδηγεί σε συγκέντρωση υγρού και υποδόριο οίδημα. Το κολλαγόνο τύπου VI σχηματίζει δεσμούς με το υαλουρονικό οξύ (έναν πολυσακχαρίτη μεγάλου μοριακού βάρους), που κατακρατεί μεγάλες ποσότητες υγρού στον εξωκυττάριο χώρο. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε έμβρυα με τρισωμία 21 το υαλουρονικό οξύ είναι σημαντικά αυξημένο στο δέρμα του αυχένα, ενώ σε έμβρυα με τρισωμία 18, 13 ή σύνδρομο Turner η ποσότητά του είναι φυσιολογική. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να συνδέεται η αλλοίωση της σύστασης του κολλαγόνου τύπου VI με την αυξημένη αυχενική διαφάνεια είναι η διαταραχή της δομής ή της λειτουργίας των ιστών της καρδιάς. Για παράδειγμα, το κολποκοιλιακό έλλειμμα, μια πολύ συχνή καρδιακή ανωμαλία στην τρισωμία 21, είναι το αποτέλεσμα αποτυχημένης ένωσης των ενδοκαρδιακών διογκωμάτων, η οποία πιθανόν να οφείλεται στην αυξημένη συγκολλητικότητα των ινοβλαστών. Επιπλέον, η αλλοιωμένη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας αποτελεί ίσως το μηχανισμό που ευθύνεται για την αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε πλειάδα γενετικών συνδρόμων, τα οποία συνοδεύονται από διαταραχή στο μεταβολισμό του κολλαγόνου (όπως η αχονδρογένεση τύπου ΙΙ, η ατελής οστεογένεση τύπου ΙΙ και το σύνδρομο Nance-Sweeney), διαταραχή στους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor), όπως η αχονδροπλασία και ο θανατηφόρος νανισμός (thanatophoric dwarfism), ή διαταραχή στο μεταβολισμό των υπεροξυσωματίων (όπως το σύνδρομο Zellweger).

Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός, που έχει ενοχοποιηθεί για την αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυα με σύνδρομο Turner (45ΧO), είναι η υποπλασία των λεμφικών αγγείων. Σε φυσιολογικά έμβρυα, τα λεμφικά αγγεία σχηματίζονται αρχικά από το τοίχωμα των φλεβών, αλλά στη συνέχεια η σύνδεση με τις φλέβες εξαφανίζεται και δημιουργείται το ανεξάρτητο λεμφικό δίκτυο, με εξαίρεση τους σφαγιτιδικούς λεμφικούς σάκους, που παροχετεύουν τη λέμφο στο φλεβικό σύστημα. Σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, ένας πιθανός μηχανισμός είναι η καθυστερημένη ένωση των λεμφικών αγγείων με το φλεβικό σύστημα ή η πρωτογενής ανώμαλη διόγκωση και ο πολλαπλασιασμός τους, που εμποδίζει την ομαλή ροή λέμφου προς τις φλέβες. Μελέτη, με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, της κατανομής των λεμφικών αγγείων στο δέρμα του αυχένα εμβρύων με σύνδρομο Turner, επιβεβαίωσε υποπλασία των αγγείων αυτών σε σύγκριση με έμβρυα με τρισωμία 21, 18, 13 και έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο

Τεστ ρινικού οστού για τη διάγνωση του συνδρόμου Down

Πρόσφατα άρχισε να αποκτά ενδιαφέρον για τη διάγνωση του συνδρόμου Down στο 1ο τρίμηνο της κύησης, η αξιολόγηση εκτός από το πάχος της αυχενικής διαφάνειας και η παρουσία του ρινικού οστού στον υπερηχογραφικό έλεγχο.

Η έρευνα διενεργήθηκε από τον καθηγητή Κύπρο Νικολαϊδη και τους συνεργάτες του στο King’s College Hospital Medical School του Λονδίνου και περιέλαβε 701 έμβρυα.

Τα 701 έμβρυα βρισκόταν στην 11-14η εβδομάδα ζωής, είχαν ήδη ελεγχθεί για χρωμοσωμικές ανωμαλίες με συνδυασμό της μητρικής ηλικίας και του πάχους της αυχενικής διαφάνειας. Όλα υποβλήθηκαν σε έλεγχο ρινικού οστού με υπέρηχο ρουτίνας και ακολούθησε λήψη χοριακής λάχνης.

Βρέθηκε πως το ρινικό οστό απουσίαζε στο 73% των εμβρύων με σύνδρομο Down και στο 0,5% των χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων. Στο συνολικό έλεγχο για σύνδρομο Down, με τη μητρική ηλικία και την αυχενική διαφάνεια, η προσθήκη της αξιολόγησης του ρινικού οστού φαίνεται πως αυξάνει την ευαισθησία στο 85% και μειώνει τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα στο 1%. Αυτό οδήγησε τους ερευνητές να πιστεύουν πως η χρήση του ρινικού οστού μπορεί να οδηγήσει στη μείωση της ανάγκης για αιματηρά τέστ και παράλληλα στην αύξηση της ευαισθησίας.

Εικόνα 7. Απουσία ρινικού οστού σε έμβρυο 13 εβδομάδων.

Αυξημένη αυχενική διαφάνεια με φυσιολογικό καρυότυπο

Αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας στις 11-14 εβδομάδες κύησης είναι χαρακτηριστική φαινοτυπική έκφραση της τρισωμίας 21 καθώς και άλλων χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Εκτεταμένες έρευνες καταδεικνύουν πως αυξημένη αυχενική διαφάνεια, σε χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα, σχετίζεται με μια ευρεία κλίμακα εμβρυϊκών ανωμαλιών και γενετικών συνδρόμων.

Εικόνα 8. Εκτεταμένα αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυο 13ων εβδομάδων με φυσιολογικό καρυότυπο

Μικρές έρευνες

Συνδυάζοντας δεδομένα από πολλαπλές μικρές έρευνες, σε σύνολο 510 χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, μόνο 77 (15%) παρουσίαζαν ανωμαλίες. Οι πιο συχνές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν ήταν: ανεγκεφαλία ( n=1), μακροκεφαλία (n=1), δισχιδής ράχη (n=2), ολοπροσεγκεφαλία (n=1), Dandy-Walker σύνδρομο (n=1), λαγώχειλος (n=2), αγναθία (n=1), κυστικό ύγρωμα ( n=1), καρδιακές ανωμαλίες ( n=17), πενταλογία του Cantrell (n=1), σύνδρομο Ivemark (n=1), ατρησία οισοφάγου (n=1), πολυκυστικοί νεφροί (n=3), εξόμφαλος (n=4), μεγακύστη ( n=3), σύνδρομο Noonan (n=5), αχονδροπλασία (n=2) , συριγγομυελία ( n=1), κύφωση ( n=1), μη αναγνωρισμένα σύνδρομα ( n=6).

Ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός εμβρυϊκών ανωμαλιών, μπορεί τώρα να διαγνωστεί με την εξέταση των υπερήχων από την αρχή της εγκυμοσύνης. Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει πως υπάρχουν πολλές καταστάσεις που σχετίζονται με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και μπορεί να αναγνωριστούν με υπερηχογραφικό έλεγχο στην 11η έως τη 14η εβδομάδα κύησης.

Η παρατηρούμενη επίπτωση για κάποιες από αυτές τις ανωμαλίες, όπως η ανεγκεφαλία, η ολοπροσεγκεφαλία, η μικροκεφαλία, η δισχιδής ράχη, οι νεφρικές ανωμαλίες και ο λαγώχειλος, μπορεί να μη διαφέρει από την επίπτωση στο γενικό πληθυσμό. Παρόλαυτα η επίπτωση για τις καρδιακές ανωμαλίες, τον εξόμφαλο, την εμβρυϊκή ακινησία και τη διαφραγματοκήλη φαίνεται πως είναι μεγαλύτερη από ότι στο γενικό πληθυσμό σε αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Ομοίως φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και ενός μεγάλου εύρους σπάνιων σκελετικών δυσπλασιών και γενετικών συνδρόμων που ανευρίσκονται σε ποσοστό 1 στις 10,000 κυήσεις. Επιπλέον το ποσοστό αποβολών και περιγεννητικού θανάτου φαίνεται να αυξάνεται στις περιπτώσεις με αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Αυτά τα δεδομένα είναι χρήσιμα για την καθοδήγηση των γονέων που βιώνουν τέτοιου είδους κυήσεις και για την κινητοποίηση των υπερηχογραφιστών ώστε να προγραμματίζουν τον κατάλληλο έλεγχο για την παρακολούθηση αυτών των κυήσεων. Παρόλαυτα πρέπει να καταστεί σαφές στους γονείς πως αυξημένη αυχενική διαφάνεια δεν σημαίνει απαραίτητα και εμβρυϊκή ανωμαλία, από τη στιγμή που δεν υπάρχει χρωμοσωμική ανωμαλία, το 90% των κυήσεων με αυχενική διαφάνεια <4,5 mm θα καταλήξει σε γέννηση υγιών παιδιών.

Οι εμβρυϊκές ανωμαλίες και τα γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με αυξημένη αυχενική διαφάνεια συνοψίζονται στο πίνακα 1.

Πίνακας 6. Καταστάσεις που σχετίζονται με αυξημένη αυχενική διαφάνεια

Καρδιακές ανωμαλίες

Η αυξημένη αυχενική διαφάνεια παίζει πολύ σημαντικό ρόλο λόγω της σχέσης της με της καρδιακές ανωμαλίες και της ανωμαλίες των μεγάλων αγγείων. Μελέτες που περιέλαβαν εξέταση τόσο χρωμοσωμικά ανώμαλων αλλά και φυσιολογικών εμβρύων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια στην 11-14η εβδομάδα κύησης, έδειξαν υψηλή επίπτωση ανωμαλιών σε καρδιά και μεγάλα αγγεία. Σε μια αναδρομική μελέτη που περιέλαβε 1389 χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, αναφέρθηκε πως η επίπτωση των καρδιακών ανωμαλιών αυξήθηκε με την αύξηση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας: η διάγνωση των καρδιακών ανωμαλιών έγινε με υπέρηχο στο μέσο της κύησης, ή με φυσική εξέταση στα ζώντα γεννηθέντα νεογνά, ή με νεκροψία των εμβρύων που αποβλήθηκαν ή γεννήθηκαν νεκρά. Στον πίνακα 2 φαίνεται η επίπτωση των καρδιακών ανωμαλιών και των ανωμαλιών των μεγάλων αγγείων σε χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια.

Πίνακας 7. Επίπτωση καρδιακών ανωμαλιών σε χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια.

Στη συγκεκριμένη μελέτη παρατηρήθηκαν όλοι οι τύποι καρδιακών ανωμαλιών, αλλά υπήρξε μεγαλύτερη συσχέτιση με τις ανωμαλίες της αριστεράς καρδιάς, όπως υποπλαστική αριστερή καρδία και αορτική στένωση. Η ευαισθησία, η ειδικότητα, η θετική και η αρνητική προγνωστική αξία της αυχενικής διαφάνειας από την 95η-99η εκατοστιαία θέση για τον εντοπισμό των καρδιακών ανωμαλιών φαίνεται στον πίνακα 3. 40% όλων των καρδιακών ανωμαλιών ανήκουν στην υποομάδα με αυχενική διαφάνεια κάτω από τη 99η εκατοστιαία θέση και 56% ανήκουν στην υποομάδα με αυχενική διαφάνεια κάτω από τη 95η εκατοστιαία θέση.

Nucal Translucency

Πίνακας 8. Εντοπισμός συγκεκριμένων καρδιακών ανωμαλιών με τη χρήση της αυχενικής διαφάνειας.

Σε μια αναδρομική μελέτη που περιέλαβε 398 χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα με αυχενική διαφάνεια ? 3,5 mm, καρδιακές ανωμαλίες παρουσιάστηκαν σε 29 περιπτώσεις (7,6%), στις 28 από τις οποίες η διάγνωση έγινε με προγεννητικό ηχοκαρδιογράφημα. Η επίπτωση των καρδιακών ανωμαλιών αυξήθηκε από 3% για πάχος αυχενικής διαφάνειας 3,5-5,4mm σε 15% για πάχος 5,5 mm ή περισσότερο.

Η κλινική σπουδαιότητα αυτών των ευρημάτων είναι πως αυξημένη αυχενική διαφάνεια αποτελεί ένδειξη για ειδικό εμβρυϊκό ηχοκαρδιογράφημα. Όσες περιπτώσεις εντοπιστούν από την αυχενική διαφάνεια πως βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για καρδιακές ανωμαλίες δεν χρειάζεται να περιμένουν μέχρι την 20η εβδομάδα για ειδικό ηχοκαρδιογραφικό έλεγχο. Πρόοδοι στην ανάλυση των υπερηχογραφικών μηχανημάτων έχουν καταστήσει δυνατή τη λήψη λεπτομερούς καρδιακού ελέγχου από το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Ειδικός έλεγχος από τις 14 εβδομάδες μπορεί επαρκώς να διαβεβαιώσει τους γονείς για το αν υπάρχει ή όχι καρδιακή ανωμαλία.

Διαφραγματοκήλη

Πρόκειται για σποραδική εμβρυϊκή ανωμαλία με επίπτωση 1 στις 4000 κυήσεις. Στο 50% των περιπτώσεων υπάρχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες ή άλλες εμβρυϊκές δυσλειτουργίες. Φαίνεται πως σχετίζεται με αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Σε μια μελέτη με 78,639 κυήσεις όπου θεωρήθηκε πως δεν υπήρχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες, παρατηρήθηκαν 19 περιπτώσεις διαφραγματοκήλης που διαγνώστηκαν στον αρχικό, στα διαδοχικά υπέρηχα ή κατά τη γέννηση. Στους αρχικούς υπερήχους η αυχενική διαφάνεια ήταν αυξημένη στο 37% των περιπτώσεων με διαφραγματοκήλη, συμπεριλαμβανομένου και του 83% των περιπτώσεων που κατέληξαν σε νεογνικό θάνατο εξαιτίας πνευμονικής υποπλασίας και του 22% των όσων επέζησαν.

Εικόνα 9. Στομάχι στο στήθος ενός χρωμοσωμικά φυσιολογικού εμβρύου 13ων εβδομάδων με διαφραγματοκήλη και αυξημένη αυχενική διαφάνεια.

Εξόμφαλος

Πρόκειται επίσης για σποραδική ανωμαλία που έχει επίπτωση 1 κύηση στις 4000. Στις 8-10 εβδομάδες εμβρυϊκής ζωής όλα τα έμβρυα παρουσιάζουν πρόπτωση του μέσου εντέρου, όπως φαίνεται από τον υπέρηχο ( υπερηχογενής μάζα στη βάση του ομφάλιου λώρου) .Επανάταξη στην κοιλιακή κοιλότητα συμβαίνει στις 10-12 εβδομάδες και έχει ολοκληρωθεί στις 11 εβδομάδες και 5 μέρες. Από μελέτες που έγιναν φαίνεται ότι σε χρωμοσωμικά φυσιολογικά έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια η επίπτωση του εξόμφαλου είναι 10 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

Εικόνα 10. Πρόπτωση του ήπατος τη 12-13η εβδομάδα κύησης.

Ασφυξιογόνος θωρακική δυστροφία

Ονομάζεται και Jeune’s σύνδρομο και είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη κατάσταση με επίπτωση 1 στις 70000 γεννήσεις. Τα χαρακτηριστικά στοιχεία είναι στενός θώρακας και ριζιτική βράχυνση των μελών. Υπάρχει ποικιλομορφία φαινοτυπικών εκφράσεων και συνεπώς η πρόγνωση ποικίλλει από νεογνικό θάνατο, εξαιτίας πνευμονικής υποπλασίας, έως φυσιολογική επιβίωση. Σε ένα case report βρέθηκε σε υπερηχογραφικό έλεγχο ρουτίνας στις 14 εβδομάδες κύησης σε έμβρυο με το σύνδρομο αυξημένη αυχενική διαφάνεια (5,8mm).

Blomstrand οστεοχονδροδυσπλασία

Πρόκειται για σπάνια θανατηφόρο αυτοσωμική υπολειπόμενη σκελετική δυσπλασία που χαρακτηρίζεται από σοβαρή βράχυνση όλων των μακρών οστών, αυξημένη οστική πυκνότητα, μικρή στοματική κοιλότητα με προέχουσα γλώσσα και αιμοσιδήρωση του ήπατος. Σε ένα case report ένα έμβρυο 12 εβδομάδων με το σύνδρομο αυτό, από μια κύηση υψηλού κινδύνου, βρέθηκε αυχενική διαφάνεια πάχους 6,3mm.

Σύνδρομο Fryn

Είναι μια συνήθης θανατηφόρος αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή με επίπτωση 1 στις 15000 κυήσεις. Χαρακτηρίζεται από διαφραγματοκήλη, ανωμαλίες δακτύλων, ογκώδες πρόσωπο και κοντό αυχένα. Σε δύο case report στο 1ο τρίμηνο της κύησης και τα δύο έμβρυα είχαν αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Στο πρώτο η αυχενική διαφάνεια ήταν αυξημένη την 12η εβδομάδα και υποχώρησε μετά τη 16η και στο δεύτερο η αυχενική διαφάνεια ήταν αυξημένη από τη 12η εβδομάδα μέχρι τη 18η οπότε και το έμβρυο απεβλήθει.

Σύνδρομο Meckel-Gruber

Είναι μια θανατηφόρος αυτοσωμική υπολειπόμενη κατάσταση με επίπτωση 1 στις 10000 κυήσεις και χαρακτηρίζεται από την τριάδα εγκεφαλοπάθεια, πολυκυστικοί νεφροί και πολυδακτυλία. Σε μία περίπτωση μόνο βρέθηκε αυξημένη αυχενική διαφάνεια ενώ σε μια άλλη μελέτη, με πέντε έμβρυα, κανένα δεν είχε αυξημένη αυχενική διαφάνεια.

Σύνδρομο Zellweger

Πρόκειται για θανατηφόρο αυτοσωμικά υπολειπόμενο σύνδρομο με επίπτωση 1 στις 25000 κυήσεις. Χαρακτηρίζεται από απουσία ή σημαντική μείωση των υπεροξειδιοσωμάτων και καταλήγει σε εξεσημασμένη μυϊκή υποτονία. Σε μία περίπτωση βρέθηκε αυξημένη αυχενική διαφάνεια (6mm) σε έμβρυο 12 εβδομάδων.

Βιβλιογραφία

1. Σύγχρονη γυναικολογία και μαιευτική-Γεωργίου Κ. Κρεατσά - Εκδόσεις Π.Χ.Πασχαλίδης
2. Εμβρυολογία- Ρωξάνη Αγγελοπούλου - Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης
3. The 11-14 weeks scan by Nicolaides, Sebire, Snijders & Ximenes-(Diagnosis fetal abnormalities at 11-14 weeks)-site on web: http://www.centrus.com.br/DiplomaFMF/SeriesFMF/11-14weeks/index-11.htm
4. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation : population based cohort study-1999 British Medical Journal , BMJ, 1999 Jan 9; 318 (7176) : 81-85. Article by: Hyett J., Perdu M., Sharland G., Nicolaides K. 2002-10-30-13 Atrioventricular septal defect © Bronshtein www.TheFetus.net –
5. Atrioventricular septal defect Moshe Bronshtein MD and  Etan Z. Zimmer MD Haifa, Israel
6. Heart, cordis ectopia-William J. Meyer, MD, Daniel W. Gauthier, MD, Wilfredo Torres, MD, William Donald, MD, Steven Warsof, MD

Κυβέλου Στέλλα-Μαρία, Φοιτήτρια Ιατρικής Σχολής
Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς