Ο ρόλος των λευκοκυττάρων του ενδομητρίου

Το ανθρώπινο ενδομήτριο είναι πλούσια εμπλουτισμένο με λευκοκύτταρα διαφόρων ειδών. Τη συντριπτική πλειοψηφία των λευκοκυττάρων αποτελούν τα λεμφοκύτταρα που είναι συσσωρευμένα σε ομάδες κυρίως στη βασική στιβάδα, ενώ εμφανίζονται μεμονωμένα και στη λειτουργική. Tα Τ-λεμφοκύτταρα και τα φαγοκύτταρα αποτελούν την πλειοψηφία των λεμφοκυττάρων, τα κύτταρα φυσικοί - φονείς ανευρίσκονται αυξημένα μόνο στην εκκριτική φάση, ενώ τα Β-κύτταρα εμφανίζονται σε μεμονωμένες ομάδες.

Κατά την εμμηνορρυσία, ένας μεγάλος αριθμός λεμφοκυττάρων χάνονται και επανεμφανίζονται κατά την παραγωγική φάση του κύκλου. Οι περισσότερες αναφορές συγκλίνουν ότι τα λεμφοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των Τ-λεμφοκυττάρων και φαγοκυττάρων προέρχονται από το περιφερικό αίμα με εξαγγείωση. Η διαδικασία της εξαγγείωσής τους από τα αγγεία του ενδομητρίου αρχίζει με τη συγκόλληση των λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τοιχωμάτων των αγγείων.

Στη διαδικασία αυτή εμπλέκονται διάφορα συγκολλητικά μόρια όπως το ενδοκυτταρικό συγκολλητικό μόριο-1 (ICAM-1), το ενδοαγγειακό συνδετικό μόριο 1 (VCAM-1), η E-Selectin, καθώς και η ιντεγκρίνη α₄β₁. Ενώ το ICAM-1 ανιχνεύεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα όλων των, μικρού και μεσαίου μεγέθους, αγγείων του ενδομητρίου, το VCAM-1 και η E-Selectin ανιχνεύονται στα, μεσαίου μεγέθους, αγγεία της βασικής στιβάδας και του μυομητρίου. Με τον τρόπο αυτό ερμηνεύεται η διαφορετικού μεγέθους εξαγγείωση των λευκοκυττάρων στα διαφορετικά διαμερίσματα του ενδομητρίου. Οι χυμοκίνες, που είναι υπεύθυνες για τη διασπορά των λευκοκυττάρων στους ιστούς, αναλαμβάνουν τον εμπλουτισμό του ενδομητρίου. Επειδή οι κυτταροκίνες ιντερφερόνη-γ (INF-γ), ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και ογκονεκρωτικός παράγοντας-α (TNF-α) προάγουν την παραγωγή των συγκολλητικών μορίων (ICAM-1, ICAM-1 και E-Selectin) στα ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro και επειδή οι κυτταροκίνες αυτές εκφράζονται κυρίως στη βασική στιβάδα του ενδομητρίου, γίνεται φανερό ότι η παρακρινική τους δραστηριότητα επικεντρώνεται κυρίως στη στιβάδα αυτή και λιγότερο στη λειτουργική. Τέλος, επειδή δεν έχουν διαπιστωθεί οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς στα λεμφοκύτταρα, η ορμονική επίδραση γίνεται εμμέσως μέσω των κυτταροκινών ή / και των κυττάρων του στρώματος.

Ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών στο ενδομήτριο

Το ανθρώπινο ενδομήτριο χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλών κυτταρικών ειδών. Tα κύτταρα αυτά διαφοροποιούν τη λειτουργικότητα τους τόσο στις διαφορετικές φάσεις του εμμηνορρυσιακού κύκλου (παραγωγική - εκκριτική όσο και σύμφωνα με την ανατομική τους διασπορά (επιθήλιο - στρώμα, λειτουργική - βασική στιβάδα). Για την ποιοτική, ποσοτική και χρονική εναρμόνιση είναι αναγκαία η ύπαρξη μικροπεριβαλλόντων που τη λειτουργική τους ενορχήστρωση αναλαμβάνουν με αυτοκρινική / παρακρινική δράση οι αυξητικοί παράγοντες και οι κυτταροκίνες. Η τοπική δράση των αυξητικών παραγόντων και η παρουσία κυτταροκινών που συνδέονται με την κυτταρική μεμβράνη, συμβάλλουν σημαντικά στη δημιουργία μικροπεριβαλλόντων στα οποία κύτταρα δεκτικά στη δράση των κυτταροκινών περιβάλλονται από κύτταρα που τις εκκρίνουν.

Μερικά παραδείγματα δείχνουν τη σημαντικότητα της έννοιας του μικροπεριβάλλοντος.

1. Ο μετασχηματικός αυξητικός παράγοντας-α (TGF-α) και ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF) είναι γνωστοί μιτωτικοί και αγγειογενετικοί παράγοντες. Το γεγονός ότι, η Ε2 προάγει την παραγωγή των υποδοχέων των EGF / TGF-α, κάνει πιθανή την υπόθεση ότι η μιτωτική δραστηριότητα της Ε2 στο ενδομητρικό επιθήλιο εκφράζεται μέσω αυτών των αυξητικών παραγόντων.

Η έκφραση του γονιδίου του μιτωτικού αυξητικού παράγοντα IGF-I που είναι αυξημένη στην παραγωγική και αρχόμενη εκκριτική φάση του κύκλου, υποδηλοί ότι ο IGF-I μεσολαβεί καθοριστικά, σε συνεργασία με τους EGF/TGF-a, στη γνωστή μιτωτική δραστηριότητα της Ε2 στο ενδομήτριο. Αντίθετα, η INF-γ αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων του ενδομητρίου.

2. Η ιδιότητα των κυτταροκινών να δρουν κυτταροσυνδετικά μεταξύ των λευκοκυττάρων του περιφερικού αίματος και του ενδοθηλίου των ενδομητρικών αγγείων, καθώς και η ικανότητά τους να προάγουν τη μετανάστευση (χυμοκίνες), προκαλούν τη διήθηση του ενδομητρικού ιστού από λεμφοκύτταρα. Στις κυτταροκίνες αυτές περιλαμβάνονται οι TGF-β, IL-1, INF-γ, TNF-α και IL-8.

Ο Πίνακας συγκεντρώνει τις δραστηριότητες των κυτταροκινών στις πολλές λειτουργίες του ενδομητρίου.

Υποδεκτικό και ανθεκτικό ενδομήτριο στην εμφύτευση

Το ανθρώπινο ενδομήτριο διατρέχει διάφορες φάσεις πολλαπλασιασμού και έκκρισης. Πολύπλοκοι και εν μέρει άγνωστοι μηχανισμοί κατευθύνουν τις διαδικασίες που οδηγούν το ενδομήτριο στις φάσεις αυτές και το προετοιμάζουν για την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου. Η εμφύτευση αποτελεί μια σύνθετη διαδικασία που αρχικά στοχεύει στη φυσική επαφή και αντίδραση μεταξύ της βλαστοκύστης και του ενδομητρίου για να καταλήξει στο σχηματισμό του πλακούντα.

Μετά τη γονιμοποίηση του ωοκυττάρου, το προεμφυτευτικό έμβρυο υπόκειται σε μια σειρά από κυτταρικές διαιρέσεις που καταλήγουν στο σχηματισμό των δύο ιστικών μορφών της βλαστοκύστης, δηλαδή στα πολυδύναμα εσωτερικά κύτταρα της βλαστοκύστης και στα διαφοροποιημένα κύτταρα της τροφοβλάστης. Η διαδικασία αυτή επιτελείται ενώ η βλαστοκύστη διατρέχει τη σάλπιγγα. Πριν την άφιξή της στη μητρική κοιλότητα, η βλαστοκύστη απαλλάσσεται από τη διαυγή ζώνη που την περιβάλλει, απαραίτητη προϋπόθεση για τη διαδικασία επαφής και εμφύτευσης του προεμφυτευτικού εμβρύου στο ενδομήτριο. Η διαδικασία της εμφύτευσης αρχίζει με την επαφή των κυττάρων της τροφοβλάστης με το επιθήλιο του ενδομητρίου. Στη διαδικασία αυτή υπεισέρχονται μια σειρά από συγκολλητικά μόρια όπως τα proteoglycans και οι ιντεγκρίνες.

Παράλληλα με την εξέλιξη του προεμφυτευτικού εμβρύου, το ενδομήτριο πρέπει να εξελιχθεί σε μια μορφή που να επιτρέπει τη συγκόλληση της βλαστοκύστης. Η διαδικασία αυτή κατευθύνεται από τα ωοθηκικά στεροειδή. Οι ορμόνες αυτές ασκούν την επίδραση τους στο ενδομήτριο, είτε άμεσα, με ενεργοποίηση των υποδοχέων τους στα επιθηλιακά κύτταρα, είτε έμμεσα, στα κύτταρα του στρώματος με την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, κυτταροκινών και άλλων ουσιών. Μεγάλη σημασία φαίνεται να αποκτά η διαμόρφωση των επιφανειακών επιθηλιακών κυττάρων για την παραγωγή γλυκοπολυσακχαριτών και ιδιαίτερα της βλεννογλυκοπρωτεϊνης-1 (MUC-1).

Επομένως, στη διαδικασία της εμφύτευσης συμμετέχουν υποχρεωτικά παράγοντες τόσο από το έμβρυο όσο και από το ενδομήτριο.

Η ύπαρξη της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου υποδηλοί ότι το ενδομήτριο διατρέχει διάφορες φάσεις όπως η ουδέτερη, η υποδεκτική και η μη αποδεκτική (ανθεκτική). Η υποδεκτική φάση του ενδομητρίου που χαρακτηρίστηκε και ως «παράθυρο εμφύτευσης », ακολουθείται από μια φάση που το ενδομήτριο είναι ανθεκτικό στην εμφύτευση. Το «παράθυρο εμφύτευσης» ανοίγει μερικές ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία και κλείνει μερικές ημέρες πριν την εμμηνορρυσία.

Η ύπαρξη μιας υποδεκτικής και μιας ανθεκτικής φάσης στο ενδομήτριο δείχνει ότι η εμφύτευση της βλαστοκύστης είναι μια αυστηρά ρυθμιζόμενη διαδικασία. Πιθανολογείται ότι στο ενδομήτριο υπάρχουν δυο ομάδες ουσιών. Στην πρώτη ομάδα υπάρχουν ουσίες που μεταβάλλουν το ενδομήτριο σε υποδεκτικό και στη δεύτερη ομάδα ουσίες που κάνουν το ενδομήτριο ανθεκτικό στην εμφύτευση. Επομένως, η παρουσία ή απουσία του «παραθύρου εμφύτευσης» εξαρτάται από τη χρονική, ρυθμιστική έκφραση των ουσιών αυτών στο ενδομήτριο.

Χρονική αλληλουχία του «παράθυρου εμφύτευσης» και της ανθεκτικής, για εμφύτευση, περιόδου στο ανθρώπινο ενδομήτριο κατά τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου.

Ουσίες που μετατρέπουν το εκκριτικό ενδομήτριο σε υποδεκτικό («παράθυρο εμφύτευσης»)

Στο ανθρώπινο ενδομήτριο περιγράφηκαν κατά την εκκριτική φάση διαφοροποιήσεις στη δομική μορφολογία, στην ενζυμική δραστηριότητα, καθώς και στην έκφραση διαφόρων ειδών πρωτεϊνών. Μερικές από τις ουσίες αυτές όπως οι ιντεγκρίνες, η ιντερλευκίνη-6, η βλεννογλυκοπρωτεΐνη-1 (MUC-1), η τροφινίνη (Trophinin) και η ταστίνη (Tastin), καθώς και η α-κρυσταλλίνη-Β (a-crystallin-B) συμβάλλουν στη μετατροπή του ενδομητρίου σε υποδεκτικό («παράθυρο εμφύτευσης»). Στην έκφραση αυτών των ουσιών προστίθεται και μια ανατομική διαφοροποίηση που αποτελούν τα πινοπόδια.

Ι. Βλεννογλυκοπρωτεΐνη-1

Η βλεννογλυκοπρωτεΐνη-1 (Mucin Glycoprotein-1, MUC-1) ανήκει στην οικογένεια των πολυσακχαριτών που δρουν σαν καλυπτικά μόρια προφυλάσσοντας στους ιστούς από ενζυματική ή μικροβιακή επίδραση. Τόσο στα πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο, η αυξημένη έκφραση της MUC-1 στην επιφάνεια του καλυπτικού και αδενικού επιθηλίου του ενδομητρίου εμποδίζει την προσέγγιση της βλαστοκύστης, ενώ η μειωμένη έκφραση της ή η απουσία της συμβάλλει στη μετατροπή του ενδομητρίου σε υποδεκτικά, απελευθερώνοντας την επιφάνειά του.

Σε μερικά είδη, η μείωση της παραγωγής της MUC-1 κατευθύνεται από ερεθίσματα που προέρχονται από τη βλαστοκύστη, ενώ σε άλλα βρίσκεται σε άμεση εξάρτηση με τα ωοθηκικά στεροειδή.

Στον άνθρωπο τα οιστρογόνα διεγείρουν την παραγωγή της MUC-1, ενώ η προγεστερόνη ανταγωνίζεται την οιστρογονική δράση. Αντι-οιστρογόνα μειώνουν την παραγωγή της MUC-1, ενώ αντι-προγεσταγόνα (RU 486) διατηρούν την αυξημένη παραγωγή της, εμποδίζοντας την εμφύτευση.

Επιπλέον, η έκφραση της MUC-1 βρίσκεται αυξημένη και σε άλλες περιοχές του αναπαραγωγικού συστήματος της γυναίκας (τράχηλος, μήτρα). Πιθανολογείται ότι η ύπαρξη της MUC-1 στις περιοχές αυτές τις προφυλάσσει από εξωγενείς μικροβιακές μολύνσεις (π.χ. ιοί, μυκόπλασμα). Η έκφραση της γλυκοπρωτεΐνης στις περιοχές αυτές φαίνεται να επηρεάζεται από την φλεγμονώδη αντίδραση που κατευθύνεται από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες.

ΙΙ. Ιντεγκρίνες

Οι ιντεγκρίνες αποτελούν μια ομάδα από α, β ετεροδιμερικούς κυτταρικούς υποδοχείς που λειτουργούν σαν κυτταροσυνδετικά μόρια, συνδέοντας τα κύτταρα με τις πρωτεΐνες του εξωκυττάριου υποστρώματος (Extracellular Matrix, ΕΥ) και μεταφέροντας πληροφορίες από κύτταρο σε κύτταρο.

Για τη λειτουργία της σύνθετης δομής του ενδομητρίου είναι αναγκαία διάφορα μόρια που να συμβάλλουν στη μετανάστευση και διασπορά των κυττάρων, καθώς και στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους καθώς και με τις πρωτεΐνες του ΕΥ.

Η έκφραση των διαφόρων α και β-υπομονάδων των ιντεγκρινών ποικίλλει κατά την εξέλιξη του εμμηνορρυσιακού κύκλου.

Στην παραγωγική φάση, τόσο στο επιθήλιο όσο και στο στρώμα του ενδομητρίου, ανιχνεύονται λίγες υπομονάδες ιντεγκρινών. Αντίθετα, στην εκκριτική φάση του κύκλου, η παρουσία τους είναι σημαντική. Ειδικότερα η έκφραση της υπομονάδας β, εκτός από το γεγονός ότι μετατοπίζεται από το επιθήλιο στο στρώμα κατά την εκκριτική φάση του κύκλου, αυξάνει συγχρόνως και σε έκφραση. Η αύξηση της έκφρασης της υπομονάδας β, κατά την εκκριτική φάση, αυξάνει την πιθανότητα ότι η βιοσύνθεση της εξαρτάται από τα ωοθηκικά στεροειδή και ιδιαίτερα από την Ρ.

Είναι γνωστό ότι η εμφύτευση της βλαστοκύστης πραγματοποιείται 5 με 6 ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία. Για την επιτυχή εμφύτευση είναι αναγκαίος ο απόλυτος συγχρονισμός της υποδεκτικότητας τόσο της βλαστοκύστης όσο και του ενδομητρίου. Το χρονικό διάστημα που η υποδεκτικότητα παραμένει κοινή και στα δύο μέρη, χαρακτηρίζει τη δυνητική παρουσία του λεγομένου «παράθυρου της εμφύτευσης» του ενδομητρίου και πιστεύεται ότι διαρκεί από την 20η - 24η ημέρα του κύκλου.

Σε αυτό το χρονικό διάστημα, στο ενδομήτριο ανιχνεύονται τρεις ιντεγκρίνες, η α₁β₁, η α₄β₁ και α_νβ₃. Η α_νβ₃ είναι μια επιθηλιακή ιντεγκρίνη που αναγνωρίζει τη φιμπρονεκτίνη, βιτρονεκτίνη και οστεοποντίνη (osteopontin) και συμβάλλει σημαντικά στις αλληλοεπιδράσεις κύτταρο - προς - κύτταρο. Tα κύτταρα της τροφοβλάστης εκφράζουν στην επιφάνειά τους, α_νβ₃ ενώ το εκκριτικό ενδομήτριο εκφράζει οστεοποντίνη. Έτσι, φαίνεται πολύ πιθανό, η συγκόλληση της τροφοβλάστης (βλαστοκύστη) με το επιθήλιο του ενδομητρίου να πραγματοποιείται από την επιθηλιακή ιντεγκρίνη α_νβ₃ .

Από τις τρεις ιντεγκρίνες που προαναφέρθηκαν, η α₁β₁ και η α₄β₁ πρωτοεμφανίζονται στο ενδομήτριο μετά την ωοθυλακιορρηξία την 14η ημέρα του κύκλου αντίθετα η α_νβ₃ που εμφανίζεται την 20η ημέρα του κύκλου και διατηρείται στο ενδομήτριο σε όλη την εκκριτική φάση, καθώς και στο φθαρτό μιας αρχόμενης κύησης. Τέλος, η α₄β₁ εξαφανίζεται από το ενδομήτριο την 24η ημέρα του κύκλου. Φαίνεται, λοιπόν, ότι για τη λειτουργικότητα του παράθυρου εμφύτευσης είναι αναγκαία η παρουσία και των τριών ιντεγκρινών. Η εμφάνιση της α_νβ₃ την 20η ημέρα του κύκλου σηματοδοτεί το «άνοιγμα» του παράθυρου εμφύτευσης και η εξαφάνιση της α₄β₁ την 24η ημέρα, το «κλείσιμό» του. Επομένως, οι τρεις ιντεγκρίνες καθορίζουν το χρονικό διάστημα που το ενδομήτριο είναι σε θέση να στείλει και να δεχθεί μηνύματα προς και από την βλαστοκύστη, που στη φάση αυτή αιωρείται στη μητρική κοιλότητα για να συγκολληθεί και εμφυτευθεί σε αυτό.

Η περιοδική εμφάνιση των ιντεγκρινών στην εκκριτική φάση ελέγχεται από τα ωοθηκικά στεροειδή. Η Ρ προάγει τη βιοσύνθεση των α₁β₁ και α₄β₁, έτσι, μετά την ωοθυλακιορρηξία, η άνοδος των επιπέδων της Ρ συνοδεύεται με προοδευτική αύξηση στην έκφραση και των δύο ιντεγκρινών στο ενδομήτριο. Αντίθετα, δεν συμβαίνει το ίδιο και με τη τρίτη ιντεγκρίνη, α_νβ₃ , που εμφανίζεται για πρώτη φορά την 20η ημέρα, δηλαδή 6 ημέρες μετά την εμφάνιση της Ρ.

Η ερμηνεία για την παράδοξη συμπεριφορά της ιντεγκρίνης παρέχεται από το γεγονός ότι η βιοσύνθεση της α_νβ₃ καταστέλλεται από την Ρ. Κατά τη διάρκεια της εκκριτικής φάσης, στο επιθήλιο του ενδομητρίου δεν συναντώνται υποδοχείς Ρ. Η επιλεκτική απώλεια των υποδοχέων της Ρ οφείλεται στην «προς τα κάτω ρύθμιση» (down regulation) τους, λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων της Ρ. Η απώλεια αυτή των υποδοχέων της Ρ ολοκληρώνεται την 19η - 20η ημέρα του κύκλου και συμπίπτει με το «άνοιγμα» του παράθυρου εμφύτευση και την εμφάνιση της α_νβ₃, αφού μειώνεται σημαντικά η επίδραση της Ρ (μέσω των υποδοχέων) σε αυτή. Tα ωοθηκικά στεροειδή (Ρ, Ε3) ασκούν την επίδραση τους στο ενδομήτριο με τη μεσολάβηση τοπικών αυξητικών παραγόντων. Οι EGF / TGF-a αυξάνουν τη βιοσύνθεση της α_νβ₃ .

Επομένως, η δημιουργία του παράθυρου εμφύτευσης στηρίζεται στην παύση της δράσης των ωοθηκικών στεροειδών στο επιθήλιο του ενδομητρίου (διακοπή της ανασταλτικής δράσης της Ρ στη βιοσύνθεση της α_νβ₃ ) και στην παρακρινική δράση αυξητικών παραγόντων που παράγονται στο στρώμα με την επίδραση των ωοθηκικών ορμονών.

III. Ιντερλευκίνη-6

Η IL-6 είναι μια κυτταροκίνη με πλειοτροπική δράση. Tα κύτταρα του στρώματος στο ανθρώπινο ενδομήτριο παράγουν IL-6. Μια σειρά από προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1a IL-1β, TNF-α και INF-γ) προκαλούν στα κύτταρα του στρώματος τη βιοσύνθεση της IL-6. Από αυτές, η IL-1α έχει την ισχυρότερη δράση. Εκτός από τα κύτταρα του στρώματος, τα επιθηλιακά ενδομητρικά κύτταρα παράγουν επίσης IL-6.

Συγκεντρώσεις των κυτταροκινών στο υγρό της ενδομητρικής κοιλότητας στις διάφορες φάσεις του εμμηνορρυσιακού κύκλου. F: προχωρημένη παραγωγική φάση, L1: μέση εκκριτική φάση, L2: προχωρημένη εκκριτική φάση, IL-1α, IL-1β: ιντερλευκίνες 1α και 1β, IL-6: ιντερλευκίνη-6, EGF: επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, M-CSF: διεγερτικός παράγοντας των αποικιών των φαγοκυττάρων, LIF: Ανασταλτικός παράγοντας της λευχαιμίας.

Μια από τις σημαντικότερες λειτουργίες που συμβάλλουν στην επιτυχή εμφύτευση του προεμφυτευτικού εμβρύου, είναι η ανοσοκαταστολή που προκαλεί η IL-6 σε συνδυασμό με την πλακουντιακή πρωτεΐνη-14 (Placental Protein-14 ΡΡ-14). Η δράση της κυτταροκίνης επεκτείνεται και μετά από την εμφύτευση. Η ανθρώπινη τροφοβλάστη διαθέτει υποδοχείς IL-6 και παράγει την κυτταροκίνη.

Από το γεγονός ότι η IL-6 παράγει hCG σε καλλιέργειες τροφοβλάστης, πιθανολογείται ότι η κυτταροκίνη μπορεί να δρα ρυθμιστικά στη βιοσύνθεση της hCG στον τροφοβλάστη με παρακρινικό μηχανισμό.

IV. Ιντερλευκίνη-1

Στο ενδομήτριο ανιχνεύονται υποδοχείς IL-1 στα επιθηλιακά κύτταρα και στα κύτταρα του στρώματος. Τόσο στα κύτταρα του στρώματος όσο και στο προεμφυτευτικό έμβρυο έχει ανιχνευθεί η ύπαρξη ενός πλήρους συστήματος IL-1, αποτελούμενο από τις δύο μορφές της κυτταροκίνης (IL-1α, IL-1β), τους αντίστοιχους υποδοχείς και από έναν ανταγωνιστή της IL1. Ο ανταγωνιστής της κυτταροκίνης είναι άφθονος στην παραγωγική φάση και ελαττώνεται σταδιακά κατά την εκκριτική φάση του κύκλου, εξηγώντας έτσι την αυξημένη δραστηριότητα της κυτταροκίνης στην προχωρημένη εκκριτική φάση και στο φθαρτό. Η πρόσφατη διαπίστωση ότι το προεμφυτευτικό έμβρυο αρχίζει να εκκρίνει, την παραγόμενη σε αυτό, IL-1 μόνο όταν συγκαλλιεργηθεί με επιθηλιακά ενδομητρικά κύτταρα, υποδεικνύει την ουσιαστική συμβολή της κυτταροκίνης στην επιτυχία της διαδικασίας της εμφύτευσης.

V. α-Κρυσταλλίνη Β

Η α-κρυσταλλίνη Β απουσιάζει από το ενδομήτριο κατά την παραγωγική φάση του κύκλου, ενώ αρχίζει να εμφανίζεται κατά την εκκριτική φάση, με συνεχώς αυξανόμενες συγκεντρώσεις μέχρι την προχωρημένη εκκριτική φάση. Η ουσία ανιχνεύεται, κατά τη διάρκεια του παράθυρου εμφύτευσης, μόνο στο καλυπτικό επιθήλιο του ενδομητρίου ενώ αργότερα, στην προχωρημένη εκκριτική φάση και στο αδενικό επιθήλιο, αλλά ποτέ στα κύτταρα του στρώματος, τα ενδοθηλιακά κύτταρα ή τα λεμφοκύτταρα. Η έκφραση του γονιδίου ρυθμίζεται από τα ωοθηκικά στεροειδή.

Πιθανολογείται ότι η δράση της α-κρυσταλλίνης Β κατά τη διάρκεια του παράθυρου εμφύτευσης είναι προστατευτική στα καλυπτικά κύτταρα του ενδομητρίου, εμποδίζοντας την κυτταροτοξική δράση του TNF-α (που υπάρχει επίσης στην εκκριτική φάση) σε αυτά.

Ουσίες που μετατρέπουν το εκκριτικό ενδομήτριο σε ανθεκτικό

Στους εμμηνορρυσιακούς κύκλους που δεν πραγματοποιείται εμφύτευση, το ενδομήτριο αποβάλλεται με την εμμηνορρυσία. Επομένως το ενδομήτριο φαίνεται να περιέχει ένα απόθεμα ουσιών που το προετοιμάζουν για την εμμηνορρυσία και που η λειτουργία τους αναστέλλεται με την εμφύτευση. Προφανώς, το ίδιο απόθεμα ουσιών, με το κλείσιμο του παραθύρου εμφύτευσης μετατρέπει το εκκριτικό ενδομήτριο σε ανθεκτικό για εμφύτευση.

Η μετατροπή του υποδεκτικού ενδομητρίου σε ανθεκτικό είναι μια φυσιολογική αλληλουχία που πραγματοποιείται σε κάθε εμμηνορρυσιακό κύκλο και δεν έχει καμία σχέση με τις ουσίες που διατηρούν τη λειτουργικότητα του παραθύρου εμφύτευσης (MUC-1, ιντεγκρίνες, IL-1, IL-6 κ.ά.) και που η πιθανή ανεπάρκεια στη βιοσύνθεση τους σχετίζεται με παθολογική αδυναμία εμφύτευσης του προεμφυτευτικού εμβρύου, δηλαδή με αιτίες υπογονιμότητας.

Οι ουσίες επομένως που μετατρέπουν το υποδεκτικό ενδομήτριο σε ανθεκτικό για εμφύτευση, προϋπάρχουν, η δε λειτουργία τους αναστέλλεται χρονικά, όπως συμβαίνει με την α-κρυσταλλίνη Β και τον TFN-α.

Ι. Ογκονεκρωτικός Παράγοντας-α

Ο TNF-α ανιχνεύεται στο ανθρώπινο ενδομήτριο με προτίμηση το αδενικό επιθήλιο, οι δε συγκεντρώσεις της κυτταροκίνης αυξάνουν συνεχώς μέχρι την προχωρημένη εκκριτική φάση, τόσο στο ενδομήτριο όσο και στο υγρό της ενδομητρικής κοιλότητας, ενώ η περιεκτικότητα του TNF-α στο προϊόν της έμμηνης ρύσης υπερβαίνει κατά πολύ τα επίπεδα της κυτταροκίνης στον ορό.

Από την άλλη πλευρά, είναι γνωστή η κυτταροτοξικότητα του TNF-α στο ενδοθήλιο των αγγείων με την πρόκληση οιδήματος ή / και αιμορραγίας. Στο ενδομήτριο ο TNF-α δημιουργεί καταστάσεις που προηγούνται της εμμηνορρυσίας όπως επιθηλιακό αποπροσανατολισμό, κυτταρική απόπτωση και φυσικά, αιμορραγία.

Τόσο η χρονική φάση (προχωρημένη εκκριτική φάση) όσο και οι καταστρεπτικές ιδιότητες του TNF-α στους ιστούς, φωτογραφίζουν την κυτταροκίνη τον κύριο παράγοντα της εμμηνορρυσίας αλλά και της ανθεκτικής φάση του ενδομητρίου που προηγείται.

ΙΙ. Σχετικός με την ενδομητρική αιμορραγία παράγοντας

Ο παράγοντας αυτός (Endometrial Bleeding Associated Factor, EBAF) που ανήκει στη μεγάλη οικογένεια του TGF-β, ανιχνεύεται στην προχωρημένη εκκριτική φάση, ενώ απουσιάζει στην παραγωγική, αρχόμενη και μέση εκκριτική φάση. Ο EBAF (mRΝΑ) ανιχνεύεται επίσης και σε αιμορραγικά ενδομήτρια, ανεξάρτητα φάσης. Η επίδραση του TGF-β επικεντρώνεται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική διαφοροποίηση και είναι λειτουργικά διπλή. Έτσι, ο αυξητικός παράγοντας μπορεί να δράσει ευοδωτικά ή ανασταλτικά. Η μορφή της εκάστοτε δράσης του εξαρτάται από το είδος της κυτταρικής ομάδας, από τη χρονική φάση επίδρασής του και από τη σύγχρονη παρουσία άλλων αυξητικών παραγόντων. Η κυκλική εξάρτηση της έκφρασης του TGF-β m RNA κάνει πιθανή τη συμβολή του αυξητικού παράγοντα στην αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε χρονικές περιόδους που η κυτταρική διαφοροποίηση κυριαρχεί.

Συνδυάζοντας τη χρονική στιγμή έκφρασης του EBAF με τις βασικές ιδιότητες του TGF-β, μπορούμε να υποθέσουμε ότι ο παράγοντας ανήκει στις ουσίες εκείνες που κάνουν το ενδομήτριο ανθεκτικό στην εμφύτευση επειδή το προετοιμάζουν για την εμμηνορρυσία.

Ανοσολογικοί μηχανισμοί στη φυσιολογική κύηση

Το έμβρυο μπορεί να θεωρηθεί ως ιστός που «μεταμοσχεύεται» επανειλημμένα και επανειλημμένα γίνεται ανεκτός από τη μητέρα. Το έμβρυο μεταφέρει πατρικό MHC και ελάσσονα H αντιγόνα που διαφέρουν από αυτά της μητέρας. Πολλές υποθέσεις έχουν προταθεί για να αιτιολογηθεί η ανοχή που φυσιολογικά παρουσιάζεται στο έμβρυο. Ο πλακούντας, ο οποίος είναι ο ιστός που προέρχεται από το έμβρυο, φαίνεται να απομονώνει το έμβρυο μακριά από τα T κύτταρα της μητέρας. Τα τροφοβλαστικά κύτταρα που σχηματίζουν το εξωτερικό στρώμα του πλακούντα, το οποίο έρχεται σε επαφή με τους ιστούς της μητέρας, δεν εκφράζουν τις κλασικές MHC πρωτεΐνες, πράγμα που ίσως οφείλεται σε έναν μεταγραφικό αναστολέα, του οποίου το cDNA απομονώθηκε πρόσφατα από τα κύτταρα του πλακούντα αλλά εκφράζουν αντιγόνα του συστήματος TLX (Trophoblast Lymphocyte Cross Reactive). Η μόνη αντιγονική έκφραση MHC είναι ενός μορίου, του αντιγόνου G του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (HLA-G), το οποίο φαίνεται ότι ασκεί προστατευτική δράση.

Πρόσφατα αποδείχθηκε και η ύπαρξη μιας ρυθμιστικής πρωτεΐνης της τροφοβλάστης, της CD46, η οποία φαίνεται ότι προστατεύει την τροφοβλάστη από τα κυτταροτοξικά αντισώματα. Εκτός από την τροφοβλάστη, TLX υπάρχουν πάνω στα λεμφοκύτταρα και στο σπερματικό πλάσμα.

Ένας άλλος πιθανός παράγοντας στην ανοχή του εμβρύου είναι η παρουσία υψηλών επιπέδων της α-εμβρυϊκής σφαιρίνης στο αίμα του εμβρύου. Αυτή είναι η εμβρυϊκή μορφή της λευκωματίνης· είναι επίσης ένα φυσικό ανοσοκατασταλτικό μόριο. Αν τα μητρικά λεμφοκύτταρα εισέρχονται στην κυκλοφορία του εμβρύου, η α-εμβρυϊκή πρωτεΐνη μπορεί να τα αποτρέψει από την απόκριση στα αντιγόνα του εμβρύου και το θάνατο αυτού.

Το έμβρυο είναι ως εκ τούτου ανεκτό για δύο βασικούς λόγους: καταλαμβάνει μία θέση η οποία προστατεύεται από ένα μη ανοσογενετικό στρώμα ιστού και το περιβάλλον του είναι ανοσοκατασταλτικό.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005