Η ανεξήγητη εμβρυϊκή απώλεια σε γυναίκες με θρομβοφιλία πιστεύεται ότι οφείλεται στη μητρο-πλακουντιακή ανεπάρκεια και τη θρόμβωση παρόλο που είναι λίγα τα υπάρχοντα δεδομένα που το επιβεβαιώνουν. Πλακούντια έμφρακτα βρέθηκαν στο 72%-89% των πλακούντων θρομβοφιλικών γυναικών με ανεξήγητη εμβρυϊκή απώλεια ή άλλες σοβαρες επιπλοκές, συγκρινόμενες με το 28%-39% επιπλακέντων κυήσεων γυναικών χωρίς θρομβοφιλία. Στοιχεία εμφράκτων βρέθηκαν στο 100% των πλακούντων γυναικών με όψιμη εμβρυϊκή απώλεια και ομοζυγωτία για το MTHFR C677T. Σε αρκετές μελέτες έχουν βρεθεί πλακουντιακές θρομβωτικές βλάβες στο 70%-78% των θρομβοφιλικών γυναικών με σοβαρές επιπλοκές της κύησης. Παρόλα αυτά θρομβωτικές βλάβες είναι το ίδιο συχνές σε μη θρομβοφιλικές γυναίκες με δυσμενή αποτελέσματα κυήσεων, δείχνοντας ότι τα ακριβή αίτια δεν είναι ακόμα διευκρινισμένα. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της θρομβοφιλίας στην όψιμη εμβρυϊκή απώλεια είναι πολύ λιγότερο κατανοητοί . Ίσως η θρομβοφιλία της μητέρας παρεμποδίζει την εμφύτευση ή τα αρχικά στάδια της ανάπτυξης της μητρο-πλακουντιακής κυκλοφορίας, αλλά δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να το επιβεβαιώνουν.

Η πλακουντιακή αγγειακή θρόμβωση και το έμφρακτο μπορούν να συμβούν και από τις δυο πλευρές (εμβρυϊκή και μητρική) του πλακούντα. Η θρομβοφιλία του πατέρα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της εμβρυϊκής θρόμβωσης, ειδικά αν το έμβρυο κληρονομεί μια ομόζυγη ή συνδυασμένη διαταραχή. Η συμβολή της πατρικής και εμβρυϊκής θρομβοφιλίας στις αγγειακές επιπλοκές της κύησης δεν είναι καλά ξεκαθαρισμένη. Σε αρκετές μελέτες που έχουν γίνει δεν έχει βρεθεί επίδραση της πατρικής θρομβοφιλίας στη συχνότητα της πρώιμης ή όψιμης εμβρυϊκής απώλειας. Αντίθετα η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden βρέθηκε στο 42% των εμβρύων με επιβεβαιωμένα πλακούντια έμφρακτα, συγκρινόμενη με το 1,9% των εμβρύων χωρίς έμφρακτα. Τα πλακούντια έμφρακτα βρέθηκαν στο δίκτυο των εμβρυϊκών αγγείων δείχνοντας ότι η θρόμβωση γίνεται στην εμβρυο-πλακουντιακή κυκλοφορία. Σε μια άλλη μελέτη ο παράγοντας V Leiden βρέθηκε στο 18% των πλακούντων με στοιχεία εμβρυϊκής θρόμβωσης , συγκρινόμενος με το 4,8% των μαρτύρων, παρόλο που καμία από αυτές τις περιπτώσεις δεν οδήγησε σε αποβολή. Αυτά τα αποτελέσματα φανερώνουν ότι η εμβρυϊκή θρομβοφιλία ίσως προδιαθέτει σε εμβρυϊκή αγγειακή θρόμβωση και αυτόματη εμβρυϊκή απώλεια.

Παρόλα αυτά σε μια άλλη έρευνα παρατηρήθηκε εμβρυϊκή αγγειακή θρόμβωση μόνο σε 1 απο 43 πλακούντες γυναικών με θρομβοφιλία και σοβαρές επιπλοκές της κύησης όπως ο ενδομήτριος θάνατος, δείχνοντας ότι αυτό το παθολογικό εύρημα δεν είναι συχνό. Μια έρευνα που βασίστηκε στον γενικό πληθυσμό μελέτησε 85.304 νεογέννητα ελέγχοντας την ύπαρξη των μεταλλάξεων V Leiden και του γονιδίου της προθρομβίνης. Ο αριθμός των ομόζυγων για τον παράγοντα V Leiden και των διπλά ετερόζυγων ήταν όμοιος με τον αναμενόμενο αριθμό των προσβεβλημένων νεογνών, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι η εμβρυϊκή θρομβοφιλία δεν αυξάνει τον κίνδυνο της εμβρυϊκής απώλειας.

Παρόλη την υψηλή συσχέτιση μεταξύ θρομβοφιλίας με τις καθ’ έξιν αποβολές είναι άγνωστο γιατί μόνο μια μειοψηφία των γυναικών με θρομβοφιλία υφίστανται αυτή την επιπλοκή. Η εμβρυϊκή απώλεια σ’ αυτές τις περιπτώσεις ίσως αντανακλά την αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών και επίκτητων παραγόντων κινδύνου στη πλακούντια μικροαγγείωση.

Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C

Η αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-R), δηλαδή η αντίσταση στη αντιπηκτική της δράση αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Dahlback και συν το 1993. Υπάρχει μεγάλη διαφορά ανάμεσα στους παράγοντες πήξης που είχαν μελετηθεί νωρίτερα και σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης και στους νεότερα μελετηθέντες παράγοντες. Οι νεότεροι παράγοντες εμφανίζουν “απώλεια της λειτουργικότητας” (μείωση της σύνθεσης των φυσιολογικών πρωτεϊνών, είτε σύνθεση μη φυσιολογικών πρωτεϊνών). Επιπλέον, οι μεταλλάξεις των νεότερων παραγόντων έχουν αρκετά υψηλή συχνότητα στον γενικό πληθυσμό (η συχνότητα της APC-R στις Ευρωπαίες είναι 15%) και δεν αποτελούν ισχυρούς παράγοντες κινδύνου για φλεβοθρόμβωση.

Η επίκτητη APC-R σχετίζεται με τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, το αντιπηκτικό του λύκου και τη αυξημένη συγκέντρωση του παράγοντα VIII. Επίσης είναι δυνατόν να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης, ως αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων του παράγοντα VIII και μειωμένων επιπέδων της πρωτεΐνης S. Η κληρονομική APC-R οφείλεται στο 95%, στη σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V στο χρωμόσωμα 1 (εικ. 4,5). Κατά τη μετάλλαξη αυτή η γουανίνη της θέσης 1691 αντικαθίσταται από την αδενίνη και αυτό οδηγεί στη σύνθεση ενός νέου παράγοντα V στον οποίο η αργινίνη αντικαθίσταται από τη γλουταμίνη στη θέση 506. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας καλείται F V Leiden από την ομώνυμη πόλη της Ολλανδίας όπου και πρωτοπεριγράφτηκε. Η APC-R είναι το πιο συχνό αίτιο κληρονομικής θρομβοφιλίας (40-50%).

Μηχανισμός δράσης της APC-R

Μια βλάβη στους ανθρώπινους ιστούς οδηγεί στην ενεργοποιήση του συστήματος πήξης. Οι παράγοντες πήξης V και VIII είναι οι πιο σημαντικοί συμπαράγοντες. Η θρομβίνη μετατρέπει τους FV και FVIII στις ενεργοποιημένες τους μορφές (FVa και FVIIIa) οι οποίοι με τη σειρά τους ενώνονται με τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια στην ενεργοποιημένη επιφάνεια των θρομβοκυττάρων. Η πρωτεΐνη C είναι επίσης μια πρωτεάση σερίνης. Η θρομβίνη ενεργοποιεί τη πρωτεΐνη C (PC), η οποία με συμπαράγοντα την πρωτεΐνη S αναστέλλει τους FVa και FVIIIa (εικ. 6,7). Η APC-R είναι η αντίσταση στην πρωτεΐνη C, η οποία παραμένει ενεργοποιημένη για μεγάλο χρονικό διάστημα οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας.

Η APC-R ανευρίσκεται στο 40-80% όλων των εγκύων που πάσχουν από φλεβοθρόμβωση.

Ο Virchow εξήγησε την αρνητική επίδραση της APC-R στο έμβρυο με βάση τη γνωστή τριάδα: 1) Μειωμένη ροή αίματος, 2) Υπερπηκτικότητα, 3) Βλάβη των αγγείων. Είναι γεγονός ότι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εμφανίζεται μηχανική διαταραχή στην παροχή του αίματος:

1) Υπάρχει μειωμένη ροή αίματος στο φλεβικό δίκτυο των κάτω άκρων, λόγω της πίεσης από τη διογκωμένη μήτρα, 2) Οι πιθανότητα της φλεβικής στάσης είναι μεγάλη στις εν τω βάθει φλέβες του αριστερού κάτω άκρου – η αριστερή λαγόνια φλέβα πιέζεται από τη δεξιά λαγόνια αρτηρία, 3) Εξ’ αιτίας της ανεπάρκειας των βαλβίδων των εν τω βάθει φλεβών των κάτω άκρων λόγω ορμονικών διαταραχών και του αυξημένου όγκου αίματος.

Έχουν γίνει ποικίλες μελέτες για τον ρόλο της APC-R στις καθ’ έξιν αποβολές σε γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών σε διαφορετικά στάδια της εγκυμοσύνης (από τη 1-20, 21-30, και 31-38 εβδομάδα). Τα αποτελέσματα δείχνουν υψηλή επικράτηση της APC-R σε γυναίκες με ιστορικό πρώιμων καθ’ έξιν αποβολών -14,7%-, σε σχέση με γυναίκες με φυσιολογική έκβαση της εγκυμοσύνης -5%-(p<0.05). Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των γυναικών με 2, 3 ή περισσότερες πρώιμες καθ’ έξιν αποβολές. Η APC-R με ή χωρίς την μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden είναι αξιοσημείωτα πιο συχνή σε γυναίκες με πρώιμη είτε με όψιμη καθ’ έξιν αποβολή. Παρόλο που συσχέτιση της μετάλλαξης του V Leiden με την πρώιμη εμβρυϊκή απώλεια είναι αντικρουόμενη, πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι ο FVL συσχετίζεται με 2-3 φορές αυξημένο κίνδυνο για καθ’ έξιν αποβολές 2ου και 3ου τριμήνου. Σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές εμφανίζεται υψηλή συχνότητα της APC-R η οποία δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από τη μετάλλαξη του FVL και ίσως μπορεί να σχετίζεται με άλλους πολυμορφισμούς του παράγοντα V.

Eπίσης, οι αναλύσεις έχουν αποδείξει ότι οι PC-NR (protein C normalized ratio) και APC-NR (activated protein C normalized ratio), είναι υψηλής διαγνωστικής ακρίβειας ως δείκτες προθρομβωτικών αλλαγών στην εγκυμοσύνη. Συμπερασματικά οι έλεγχοι για την APC και Pro-C Global πρέπει να ενταχθούν στον έλεγχο ρουτίνας.

Μετάλλαξη της προθρομβίνης -G20210A-

Ένας σημαντικός παράγοντας πήξης είναι και ο παράγοντας II, γνωστός αλλιώς ως θρομβίνη, με κύρια δράση την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Η θρομβίνη παράγεται απο την προθρομβίνη με τη συμβολή του συμπλέγματος των ενεργών παραγόντων Va και Xa. Η προθρομβίνη ονομάζεται επίσης ανενεργός παράγοντας II και το γονίδιο της βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11 (11p11 – q12) .

Έχουν περιγραφεί διάφορες σπάνιες ασθένειες που αφορούν το μόριο της προθρομβίνης. Μια φαινομενικά συνηθισμένη διαταραχή είναι η γνωστή μετάλλαξη της προθρομβίνης G20210A (PGM). Πρόκειται για μια σημειακή μετάλλαξη που συμβαίνει στο γονίδιο της προθρομβίνης και οδηγεί στην αντικατάσταση της αδενοσίνης από τη γουανίνη στη νουκλεοτιδική θέση 20210 του γονιδίου.

Η διαταραχή, αυτή, έχει ως φυσικό επακόλουθο την αύξηση των επιπέδων της προθρομβίνης στο πλάσμα, μέχρι και άνω του 130%, αυξάνοντας ταυτόχρονα και το κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικής νόσου, τόσο αρτηριακής όσο και φλεβικής. Η μετάλλαξη G 20210A εμφανίζεται στο 2-3 % του Καυκάσιου πληθυσμού και ανευρίσκεται στο 6 % των περιπτώσεων ασθενών με θρομβοεμβολικό επεισόδιο.

Αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή μορφή θρομβοφιλίας, μετά το παράγοντα V Leiden, που θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση φλεβικής θρόμβωσης. Δεν είναι, όμως, πλήρως ξεκαθαρισμένο και αποδεδειγμένο, εάν αυτή η γενετική μετάλλαξη είναι ανεξάρτητος προδιαθεσιακός παράγοντας εμβρυϊκής απώλειας. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες, για την αξιολόγηση του πιθανού ρόλου της G20210A μετάλλαξης στις καθ’έξιν αποβολές, μεταξύ υγιών εγκύων γυναικών και εγκύων γυναικών με την αναφερόμενη μορφή θρομβοφιλίας.

Σύμφωνα, λοιπόν, με τις έρευνες η PGM συσχετίζεται συχνότερα με την εμφάνιση επανειλλημένων αυτόματων αποβολών νωρίτερα από ή στις 28 εβδομάδες της κύησης (πρώιμη εμβρυϊκή απώλεια) και με μη καθ’ έξιν όψιμες εμβρυϊκές απώλειες. Δεν ανευρίσκεται όμως, καμία συσχέτιση τις με άλλες πιθανές παθολογικές εκβάσεις της κύησης, όπως η προεκλαμψία ή το σύνδρομο καθυστερημένης ανάπτυξης του εμβρύου (IUGR).

Τέλος, είναι αξιοσημείωτο ότι, σε ένα ποσοστό 10,3 % των ασθενών με ιστορικό θρόμβωσης συνυπάρχει η ετερόζυγη μορφή της G20210A μετάλλαξης με την ετερόζυγη μορφή του παράγοντα V Leiden. Το γεγονός αυτό, οδηγεί στην υπόθεση ότι αυτές οι δύο μορφές θρομβοφιλίας, με την συνύπαρξης τους, δρουν συνεργικά για την εμφάνιση θρόμβωσης.

Υπερομοκυστεϊναιμία και MTHFR

Η ρεδουκτάση του μεθυλο-τετραϋδροφυλλικού οξέως (MTHFR) είναι ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη ρύθμιση των επιπέδων της κυκλοφορούσας ομοκυστεΐνης. Το φυλλικό οξύ, η βιταμίνη B6 και η B12 είναι επίσης σημαντικοί συμπαράγοντες σ’αυτη τη μεταβολική οδό. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο της MTHFR καθιστά το ένζυμο θερμοευαίσθητο με ελαφρά μείωση της δράσης του. Η ομοζυγωτία γι’ αυτή τη μετάλλαξη είναι παρούσα στο 11% των Καυκάσιων και μπορεί να οδηγήσει σε υπερομοκυστεϊναιμία όταν συνυπάρχει και διατροφική έλλειψη φυλλικού. Οι ανεπάρκειες των B6, B12 και φυλλικού μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα(>15mmol/L). Στις γυναίκες, η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο να αποκτήσουν παιδί με διαταραχές του εμβρυϊκού σωλήνα ή καθ’ έξιν αποβολές. Παρόλα αυτά τα συμπληρώματα φυλλικού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μειώνουν τη συγκέντρωση της ομοκυστεΐνης και τείνουν στην μείωση του κινδύνου αυτών των δυσμενών αποτελεσμάτων της κύησης.

Η συσχέτιση της μετάλλαξης του MTHFR με τις καθ’ έξιν αποβολές δεν είναι πολύ καλά επιβεβαιωμένη και μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι ακόμα και επί παρουσίας ομοζυγωτίας γι’ αυτή τη μετάλλαξη, το διατροφικό συμπλήρωμα φυλλικού μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης. Παλαιότερες έρευνες έχουν δείξει ότι γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές πριν από τις 17 εβδομάδες της κύησης (που σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης και χαμηλα επίπεδα φυλλικού) ήταν 2-3 φορές πιο πιθανό να είναι ομόζυγες για MTHFR απ’ ότι οι μάρτυρες. Παρόλα αυτά πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη του MTHFR οδηγεί σε εμβρυϊκή απώλεια μόνο επί παρουσίας άλλων θρομβοφιλικών παραγόντων κινδύνου.

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, S και αντιθρομβίνης

Η πρωτεΐνη C (PC) και ο συμπαράγοντάς του, η πρωτεΐνη S (PS), είναι φυσικοί αντιπηκτικοί παράγοντες. Μαζί, απενεργοποιούν τον παράγοντα V και τον VIII, εμποδίζοντας τον περαιτέρω σχηματισμό του θρόμβου. Η συχνότητα της ετεροζυγωτίας της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης C στο γενικό πληθυσμό είναι 0,3%, ενώ εκείνη της ετεροζυγωτίας της πρωτεΐνης S δεν είναι γνωστή αλλά είναι περίπου ίδια με την PC. Η ανεπάρκεια των PC και PS είναι παρούσα περίπου στο 3% των ασθενών με θρόμβωση. Η αντιθρομβίνη (AT) είναι ο πιο σημαντικός φυσιολογικός αναστολέας της πήξης, απενεργοποιώντας τη θρομβίνη και τους παράγοντες Xa, IXa και XIa. Η ανεπάρκεια της AT είναι παρούσα στο 0,02-0,17% των ασθενών με φλεβική θρόμβωση και είναι η πιο γνωστή θρομβογενετική κληρονομική θρομβοφιλία με 70-80% κίνδυνο θρόμβωσης.

Δεδομένα από τη European Prospective Cohort on Thrombophilia έχουν δείξει αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια και ειδικά όψιμη(>28 εβδομάδων κύηση), σε γυναίκες με AT, PC και PS ανεπάρκεια. Ο κίνδυνος εμβρυϊκής απώλειας είναι υψηλότερος σε γυναίκες με AT ανεπάρκεια ή με συνδυασμένες διαταραχές. Γενικά, η ανεπάρκεια της AT φαίνεται να είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τις καθ’ έξιν αποβολές (ίσως γιατί είναι η πιο θρομβογεννετική) απο’ ότι οι PC ή PS ανεπάρκειες. Παρόλα αυτά είναι πάρα πολύ σπάνιες.

Παράγοντας XIII

Η ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ, ένα σπάνιο αίτιο καθ’ έξιν αποβολών.

Ο παράγοντας ΧΙΙΙ, το τελευταίο ένζυμο του καταρράκτη της πήξης, μετατρέπει τα χαλαρά πολυμερή της ινικής σε μια οργανωμένη δομή με αυξημένη τατική δύναμη και σχετικά ανθεκτική στην ινωδόλυση. Η ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο και σχετίζεται με ποικίλες αιμορραγικές εκδηλώσεις. Γυναίκες με ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ εμφανίζουν αυτόματες αποβολές ενώ στους άντρες σχετίζεται με ολιγοσπερμία και ασπερμία. Εδώ γίνεται μια αναφορά του μαιευτικού αποτελέσματος τεσσάρων κυήσεων σε δύο γυναίκες με ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ.

1η περίπτωση:

Μια 29χρονη γυναίκα παρουσιάστηκε με ιστορικό επτά αποβολών πρώτου τριμήνου. Ο εμμηνορρυσιακός της κύκλος ήταν φυσιολογικός με μέση ροή. Στο ιστορικό της αναφέρει δύο επεισόδια εκτεταμένης αιμορραγίας για τα οποία απαιτήθηκε μετάγγιση αίματος, μετά από αφαίρεση ενός δοντιού και μετά από ένα κόψιμο στο δάχτυλο. Δεν αναφέρεται ιστορικό εκτεταμένης αιμορραγίας από τον ομφάλιο λώρο κατά τη γέννηση. Ήταν παιδί ενός αιμομικτικού γάμου, καθώς οι γονείς της ήταν πρώτα ξαδέρφια.

Οι έλεγχοι της πήξης, θυρεοειδούς, καρυοτύπου και η υστεροσαλπιγγογραφία ήταν φυσιολογικά. Λόγω της εμφάνισης φυσιολογικού ελέγχου πήξης και των επαναλαμβανόμενων αποβολών σε συνδυασμό με την εκσεσημασμένη αιμορραγία, έγινε test διαλυτότητας της ουρίας για ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ και βρέθηκε θετικό. Της δόθηκε μια μονάδα κρυοκαθιζήματος κάθε μήνα. Ένα χρόνο αργότερα συνέλαβε επιτυχώς και η συχνότητα της λήψης κρυοκαθιζήματος αυξήθηκε σε μια μονάδα κάθε δεκαπενθήμερο. Στις 11 εβδομάδες της κύησης το υπερηχογράφημα απεκάλυψε μια αποβολή. Έγινε απόξεση μετά από έγχυση μιας μονάδας κρυοκαθιζήματος . Έξι μήνες αργότερα παρουσιάστηκε στην κλινική με κύηση έξι εβδομάδων. Βασιζόμενοι στο αποτέλεσμα της προηγούμενης κύησης, η δόση του κρυοκαθιζήματος αυξήθηκε στις 2 μονάδες κάθε 15 μέρες. Στις 38 εβδομάδες της κύησης προκλήθηκε τοκετός με ενδοτραχηλικό gel PGE2 σε συνδυασμό με ωκυτοκίνη και ρήξη των μεμβρανών. Κατά τη διάρκεια του τοκετού, της δόθηκαν 2 μονάδες κρυοκαθιζήματος. Ο τοκετός ολοκληρώθηκε χωρίς επιπλοκές και γεννήθηκε ένα ζωντανό θήλυ νεογνό, βάρους 2890 gr. Στην μετά τον τοκετό περίοδο, είχε επίμονα πυώδη εκκρίματα από τη μητρική κοιλότητα, πράγμα που περιορίστηκε μετά από δόση μιας μονάδας κρυοκαθιζήματος. Το μωρό δεν είχε εκσεσημασμένη αιμορραγία από τον ομφάλιο λώρο. Το περινεϊκό τραύμα επουλώθηκε καλά και η μητέρα και το μωρό εξήλθαν από την κλινική την πέμπτη μέρα της λοχείας.

2η περίπτωση:

Μια γυναίκα 22 ετών παρουσιάστηκε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών με κολπική αιμορραγία στις 5 εβδομάδες της εγκυμοσύνης. Οι προηγούμενες δύο αποβολές έγιναν στο πρώτο τρίμηνο. Διαπιστώθηκε ότι είχε ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ στην ηλικία των 7 χρόνων, μετά από ένα επεισόδιο εκτεταμένης αιμορραγίας οφειλόμενης σε τραυματισμό της γλώσσας, μετά από πτώση. Κατά τη γέννησή της είχε μεγάλη αιμορραγία από τον ομφάλιο λώρο για την οποία απαιτήθηκε μετάγγιση αίματος. Ήταν παιδί αιμομικτικού γάμου και η αδερφή της επίσης είχε ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ. Υπήρχε ιστορικό στειρότητας στην οικογένεια. Οι δύο αδερφές της μητέρας της δεν είχαν παιδιά. Το αίτιο της στειρότητας δεν είναι γνωστό, καθώς δεν έχουν ελεγχθεί.

Κατά την εξέταση η γενική της κατάσταση ήταν σταθερή. Το διακοιλιακό υπερηχογράφημα εμφάνισε φυσιολογικό ενδομήτριο σάκο, μεγέθους 5 εβδομάδων και το εσωτερικό στόμιο ήταν κλειστό. Κατά την παραμονή της στο νοσοκομείο συνέχισε να έχει στικτή κολπική αιμόρροια και τα επίπεδα της β-hCG παρουσίασαν μείωση. Απόξεση έγινε αφού της δόθηκαν 2 μονάδες κρυοκαθιζήματος. Της συστήθηκε να ξεκινήσει θεραπεία με κρυοκαθίζημα πριν από τη σύλληψη. 5 μήνες αργότερα παρουσιάστηκε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών με κύηση 8 εβδομάδων και κολπική αιμορραγία. Δεν είχε πάρει κρυοκαθίζημα κατά την περίοδο πριν από τη σύλληψη. Κατά τη φυσική εξέταση εμφανίστηκε χλωμή, με αιμοσφαιρίνη 3,8 g/dl. Η κολπική εξέταση απεκάλυψε μια μήτρα μεγέθους 8 εβδομάδων, με στοιχεία σύλληψης να προβάλλουν από το στόμιο. Μετά από κάλυψη με 4 μονάδες κρυοκαθιζήματος και μετάγγιση αίματος έγινε απόξεση.

Ο παράγοντας ΧΙΙΙ είναι ένα προένζυμο που βρίσκεται στο πλάσμα και τα αιμοπετάλια. Στο πλάσμα είναι με την μορφή τετραμερούς συμπλέγματος, δύο πολυπεπτιδικών υποομάδων Α και Β (Α2Β2) και στα αιμοπετάλια με τη μορφή διμερούς Α2. Η ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ έχει ταξινομηθεί σε 3 τύπους. Τα συμπτώματα ποικίλουν εξαρτώμενα από τον τύπο. Στον τύπο Ι, υπάρχουν μόνο ήπια αιμορραγικά συμπτώματα. Στον τύπο ΙΙ, το χαρακτηριστικό εύρημα είναι αιμορραγία από τον ομφάλιο λώρο και στο 25% των περιπτώσεων έχει αναφερθεί ενδοκράνια αιμορραγία. Γυναίκες με ανεπάρκεια τύπου ΙΙΙ έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχούς αποτελέσματος όταν υποβληθούν σε προφυλακτική θεραπεία. Αιμορραγία κατά την περίοδο μετά τον τοκετό έχει αναφερθεί στην ανεπάρκεια τύπου ΙΙΙ.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ο παράγοντας ΧΙΙΙ έχει βρεθεί μέσα στον πλακούντα. Ο παράγοντας ΧΙΙΙ λειτουργεί σαν μια συγκολλητική πρωτεΐνη κατά την κατάληψη του ενδομητρίου από την κυτταροτροφοβλάστη και είναι απαραίτητος μετά τις 4-5 εβδομάδες της κύησης. Όταν η συγκέντρωση του ΧΙΙΙ στον πλακούντα είναι χαμηλή, η κυτταροτροφοβλάστη δεν εφαρμόζει επαρκώς και καταλήγει σε αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Επιτυχή αποτελέσματα εγκυμοσύνης σε γυναίκες με ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ έχουν αναφερθεί μετά από θεραπεία υποκατάστασης είτε με παράγοντα ΧΙΙΙ, είτε με φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα. Η ιδανική δόση, το μεσοδιάστημα της χορήγησης και η επαρκής υποκατάσταση του παράγοντα ΧΙΙΙ κατά την εγκυμοσύνη δεν είναι επακριβώς γνωστά. Ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα έχει αναφερθεί όταν τα επίπεδα του παράγοντα ΧΙΙΙ διατηρήθηκαν στο 3%.

Η ανεπάρκεια του ΧΙΙΙ είναι γνωστό ότι προκαλεί πρώιμες αποβολές και θα πρέπει να αποκλειστεί σε γυναίκες που είχαν ανεξήγητες καθ’ έξιν αποβολές πρώτου τριμήνου.

Το συμπέρασμα από τις δύο αυτές περιπτώσεις γυναικών είναι ότι για την πρόληψη των αποβολών σε γυναίκες με σοβαρή ανεπάρκεια του FXIII, χρειάζεται υποκατάστασή του ξεκινώντας από την 5η εβδομάδα της κύησης γιατί ο FXIII και το ινωδογόνο είναι απαραίτητα για την πρόσφυση της κυτταροτροφοβλάστης στο ενδομήτριο.

Πρωτεΐνη Ζ

Πρόσφατα διευρυνήθηκε ο ρόλος της πρωτεΐνης Ζ (PZ) στον έλεγχο του παράγοντα FXa. Η Ζ είναι μια 62 kDa πρωτεΐνη του πλάσματος, εξαρτώμενη από την βιταμίνη Κ. Δρά ως συμπαράγοντας ενός αναστολέα πρωτεάσης του παράγοντα FXa (εξαρτώμενου από την PZ). Η πρωτεΐνη Ζ αυξάνει πολύ γρήγορα κατά τον πρώτο μήνα της ζωής, ακολουθούμενη από αργή αύξηση κατά τη παιδική ηλικία. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης PZ επηρεάζει τον προθρομβωτικό φαινότυπο σε ασθενείς με μετάλλαξη του F V Leiden. Επιπλέον έχουν παρατηρηθεί χαμηλά επίπεδα PΖ σε ασθενείς με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Υπάρχει υψηλή επικράτηση της ανεπάρκειας της PZ σε γυναίκες με ανεξήγητη πρώιμη εμβρυϊκή απώλεια (10-19 εβδομάδα της κύησης). Ο ρόλος της PZ στη ρύθμιση των αιμοστατικών μηχανισμών είναι υπό διερεύνηση, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι η ανεπάρκεια προκαλεί αιμορραγία. Γι’ αυτό έχει υποτεθεί ότι τα ελαττωμένα επίπεδα της PZ σε συνδυασμό με τα χαμηλά επίπεδα της πρωτεΐνης S (PS), μπορούν να οδηγήσουν σε θρόμβωση και αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών της εγκυμοσύνης σχετιζόμενους με αγγειακές ανωμαλίες της μητρο-πλακουντιακής κυκλοφορίας.

Σε μια μελέτη, στη ομάδα των γυναικών με ιστορικό πρώιμων εμβρυϊκών απωλειών, ήταν σημαντικός ο αριθμός των ασθενών με ανεπάρκεια της PZ. Τα επίπεδα της PZ ήταν <1μg/ml, σε 44 από τις 200 γυναίκες και ειδικά στις ασθενείς με τις εμβρυϊκές απώλειες μεταξύ 10ης και τελών 15ης εβδομάδας. Δεν ευρέθησαν μειωμένα επίπεδα της PZ σε ασθενείς με όψιμες καθ’ έξιν αποβολές.

Σε άλλη μελέτη έχει βρεθεί ανάστροφη σχέση μεταξύ των IgM αντισωμάτων εναντίον της PZ και της συγκέντρωσης της PZ. Οι μελετητές αξιώνουν ότι τα αντισώματα οδηγούν στη δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων, το οποίο οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα της PZ.

Οι ανεπάρκειες των PZ και PS μπορούν να δράσουν συνεργικά στην θρόμβωση. Επιπλέον οι μεταβολές των επιπέδων της PZ σε συνδυασμό με άλλες επιβεβαιωμένες κληρονομικές και επίκτητες θρομβοφιλικές διαταραχές, μπορούν να παίξουν σημαντικό ρόλο στη θρομβογένεση.

Παρόλα αυτά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί η ακριβής συσχέτιση της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης Ζ με τις καθ’ έξιν αποβολές.

Παράγοντας XII

Στο δεύτερο ήμισυ της εγκυμοσύνης συμβαίνει μια φυσιολογική πτώση των επιπέδων της πρωτεΐνης FXIII, αλλά η σοβαρή ανεπάρκεια αυτής (ομοζυγωτία) είναι αίτιο καθ’ έξιν αποβολών. Σε μια μελέτη, εξετάστηκαν ιστοί της κύησης και ο παράγοντας FXIII βρέθηκε στον φθαρτό, ενώ η έκκρισή του ήταν εμφανής στις καλλιέργειες των ενδομητρικών κυττάρων. Σε άλλη μελέτη εξετάστηκαν οι ιστοί πρώιμου σταδίου της εγκυμοσύνης (7-8η εβδομάδα), γυναικών χωρίς ανεπάρκεια του FXIII και συγκρίθηκαν με δείγματα γυναικών ομόζυγων ως προς την ανεπάρκεια του FXIII. Τα αποτελεσματα έδειξαν φτωχή ανάπτυξη των κυτταροτροφοβλαστικών κυττάρων σε συνδυασμό με απουσία του FXIIIa στους ιστούς των γυναικών με ανεπάρκεια του FXIII. Χαμηλά επίπεδα FXIII πλάσματος φαίνεται ότι συνδυάζονται με χαμηλά επίπεδα πλακούντιου FXIII, πράγμα που οδηγεί σε μη σωστή ανάπτυξη της τροφοβλάστης. Αυτό θεωρείται ότι είναι το αίτιο των πρώιμων καθ’ έξιν αποβολών.

Έχει προταθεί ότι για την πρόληψη των αποβολών σε γυναίκες με σοβαρή ανεπάρκεια του FXIII, χρειάζεται υποκατάστασή του ξεκινώντας από την 5η εβδομάδα της κύησης γιατί ο FXIII και το ινωδογόνο είναι απαραίτητα για την πρόσφυση της κυτταροτροφοβλάστης στο ενδομήτριο

Παράγοντας VII

Σε πολύ πρόσφατη έρευνα, που διενεργήθηκε από την Connie H. Miller και τους συνεργάτες της και δημοσιεύτηκε το Μάιο του 2005, ανακαλύφθηκε ότι αυξημένες τιμές του παράγοντα VII σε γυναίκες πριν την κύηση, μπορεί να αποτελούν παράγοντα κινδύνου για καθ’ έξιν αποβολές.

Ο παράγοντας VII(FVII) είναι μια πρωτεάση σερίνης, που εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ και αποτελεί τον παράγοντα που μεταβάλλεται πρώτος για να αρχίσει η διαδικασία της αιμόστασης. Όταν έχει προηγηθεί τραυματισμός, προσδένεται στον ιστικό παράγοντα(tissue factor,TF), αυτομάτως μετατρέπεται σε FVIIa και κατόπιν ενεργοποιεί τον παράγοντα IX σε IXa και τον παράγοντα X σε Xa.

Έχει αναφερθεί ότι, τα επίπεδα του FVII αυξάνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και ότι ενδεχομένως να σχετίζονται με λιποβαρή νεογνά καθώς επίσης και με καθυστερημένη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Έχει επίσης παρατηρηθεί, ότι σε υγιή άτομα αυξάνεται ανάλογα με την ηλικία καθώς επίσης και με τη λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών.

Στην έρευνα που διενεργήθηκε, ψάχνοντας για την αιτία της αύξησης της τιμής του FVII, έγινε γονιδιακός έλεγχος για μεταλλάξεις και πολυμορφισμούς και ανευρέθηκε μια μετάλλαξη στη θέση 402 του γονιδίου που κωδικοποιεί τον FVII, από G σε A. Το 402Α αλλήλιο έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με αυξημένη γονιδιακή μεταγραφή και συνεπώς και με αυξημένες τιμές του FVII.

Από τα ευρήματα της έρευνας, συμπεραίνεται επίσης ότι υψηλά επίπεδα FVII αποτελούν παράγοντα κινδύνου για αρτηριακές θρομβώσεις, ανεπάρκειες του πλακούντα και ρήξη των μητριαιο-πλακουντιακών αρτηριών.

Τέλος, η έρευνα καταλήγει στο συμπέρασμα ότι ο έλεγχος της πηκτικής δραστηριότητας του FVII (FVII:C) είναι ιδιαίτερα βοηθητικός στην ταυτοποίηση των γυναικών που έχουν αυτόν τον παράγοντα κινδύνου.

Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την επίμονη παρουσία υψηλών επιπέδων αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (APA) και από ένα ή περισσότερα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως οι αυτόματες καθ’ έξιν αποβολές, ο ανεξήγητος εμβρυϊκός θάνατος και η θρόμβωση. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι μια ετερογενής ομάδα αντισωμάτων τα οποία στρέφονται εναντίον των αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων ή εναντίον συμπλεγμάτων φωσφολιπιδίων-πρωτεϊνών. Κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την εργαστηριακή τους ανίχνευση στα: αντιπηκτικά του λύκου (LA) και στις αντικαρδιολιπίνες (ACA). Οι στόχοι των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων αντισωμάτων είναι η b2-γλυκοπρωτεΐνη Ι (b2-GPI) και η προθρομβίνη. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα μπορούν να μειώσουν ή να μετατοπίσουν την αννεξίνη- V (έναν θρομβοπροστατευτικό παράγοντα) στην επιφάνεια των πλακούντιων λαχνών και έτσι να οδηγήσουν στην θρόμβωση και την πλακούντια ανεπάρκεια.

Παρόλο που η συχνότητα των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται στο 1-2%, πάνω από 20% των γυναικών με ανεξήγητες καθ’ έξιν αποβολές έχουν είτε LA είτε ACA. Σε γυναίκες με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που δεν λαμβάνουν θεραπεία και έχουν ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών, το ποσοστό των εμβρυϊκών απωλειών φτάνει στο 90%. Παρόλο που είναι επιβεβαιωμένο ότι τα επίπεδα των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων σχετίζονται με ανεξήγητη εμβρυϊκή απώλεια του δεύτερου τριμήνου, ορισμένες έρευνες έχουν δημοσιεύσει αυξημένη συχνότητα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και σε εμβρυϊκές απώλειες του πρώτου τριμήνου.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005