Σύμφωνα με παλαιότερες μελέτες μετά από τρεις αυτόματες αποβολές το ποσοστό βιώσιμης κύησης είναι περίπου 20%. Δεδομένου ότι οι περισσότερες μελέτες ανοσοθεραπείας δίνουν ποσοστά επιτυχίας της τάξης του 60-80%, αυτό συνιστά μια βελτίωση περίπου 40-60% της πιθανότητας επιτυχίας στην επόμενη κύηση. Τα ακριβή σημεία παρέμβασης των ανοσολογικών θεραπειών δεν είναι γνωστά κι επίσης αυτές δεν είναι αποτελεσματικές για όλες τις γυναίκες, όμως είναι οι μόνες δοκιμασμένες και μάλιστα με καλά αποτελέσματα.

Οι διάφορες μορφές ανοσοθεραπείας περιλαμβάνουν:

• Τη χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων κυρίως
• Εναλλακτικά, τη χορήγηση ανοσοσφαιρινών ενδοφλεβίως ( IVIG )
• Είτε τη χορήγηση εκχυλισμάτων τροφοβλαστικών μεμβρανών τελειόμηνων πλακούντων
• Η χορήγηση σπερματικού πλάσματος με τη μορφή υπόθετων και
• Τελευταίως, προτείνεται και η χορήγηση heme oxygenase-1, η οποία ίσως να προωθεί την αποδοχή του εμβρύου με την προστατευτική της δράση στους ιστούς και την ευνοϊκή της δράση στην παραγωγή Th2 κυτοκινών, που μπορούν δυνητικά να εμποδίσουν την αποβολή.

Η επιτυχία της θεραπείας μέσω των μεταγγιζόμενων λεμφοκυττάρων, τα οποία εκφράζουν αντιγόνα με διασταυρούμενες αντιδράσεις ανάλογες με αυτές που προκαλούν τα τροφοβλαστικά αντιγόνα, διεγείρουν την αναγνώριση του κυήματος από τη μητέρα και αποτρέπουν την παθολογική αποβολή του. Όλες όμως οι μορφές ανοσοθεραπείας θεωρείται ότι δρουν επαγωγικά για αποτελεσματική παρουσίαση των πατρικών αντιγόνων ή ότι διεγείρουν μη ειδικά το μητρικό ανοσολογικό σύστημα για καταστολή της βλαπτικής δράσης των ΝΚ. Αύξηση των υποδοχέων της προγεστερόνης, που έχει παρατηρηθεί πάνω στα λεμφοκύτταρα μετά από ανοσοποίηση, θεωρείται ένας μηχανισμός της ΝΚ καταστολής. Αποσκοπεί δε αυτή η ανοσοδιέγερση στην ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι των TLX αντιγόνων (που εκτός από τον πλακούντα εκφράζονται και σε λεμφοκύτταρα, σπερματικό πλάσμα και τροφοβλαστικές μεμβράνες). Τα αντι-TLX αντισώματα είναι σημαντικά για την ανοσολογική αναγνώριση και διατήρηση του κυήματος, ενώ μπορεί να δράσουν και σαν ιδιοτυπικά συμβάλλοντας στη φυσιολογική ρύθμιση της κύησης.

Ανοσοδιέγερση με πατρικά λεμφοκύτταρα

Μία χρήσιμη παράμετρος είναι ο καθορισμός των παραγόντων που επηρεάζουν την πρόγνωση της κάθε ασθενούς. Δυσμενείς παράγοντες θεωρούνται:

• Ο αριθμός των προηγούμενων αποβολών
• Η απουσία προηγούμενης αποτυχημένης κύησης
• Ο χρόνος που μεσολαβεί από την ανοσοποίηση μέχρι τη σύλληψη
• Η ηλικία της ασθενούς
• Η απουσία αντιπατρικών αντισωμάτων και
• Τα αρχικά επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH)

Αντίθετα, η πρόγνωση βελτιώνεται εφόσον αναπτυχθούν APCA σαν αποτέλεσμα της ανοσοδιέγερσης, ενώ παράλληλα αυτή η αγωγή φαίνεται να αποδίδει καλύτερα στις πρωτοπαθείς σε σχέση με τις δευτεροπαθείς καθ’ έξιν αποβολές.

Το κλασικό πρωτόκολλο προετοιμασίας και χορήγησης των λεμφοκυττάρων είναι το εξής: από 100ml ηπαρινισμένου αίματος διαχωρίζονται τα λευκοκύτταρα με φυγοκέντρηση πυκνότητας κατά Ficoll-Hypaque. Τα μονοπύρηνα κύτταρα στο όριο Ficoll-ορού διαχωρίζονται και εκπλένονται με διάλυμα Hartman. Ακολουθεί ανασύσταση σε 4ml διαλύματος Hartman. Χορηγούνται ενδοδερμικά 50-70x1.000.000 λεμφοκύτταρα του συζύγου σε 2-3 δόσεις και ακολουθούν επαναληπτικές δόσεις ανά μήνα μέχρι την 13η εβδομάδα της κύησης.

Οπωσδήποτε, κατά τη χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων θα πρέπει να τηρούνται αυστηρά όλοι οι κανόνες για την αποφυγή μετάδοσης ιογενών λοιμώξεων. Έτσι ο δότης θα πρέπει να ελέγχεται για HBV, HCV, HIV οι οποίες θα πρέπει να επαναλαμβάνονται σε κάθε μετάγγιση λεμφοκυττάρων. Επίσης, θα πρέπει να γίνεται έλεγχος των ομάδων αίματος, για αποφυγή ανάπτυξης αλλοανοσοποίησης. Σε περίπτωση χορήγησης λεμφοκυττάρων σε γυναίκα Rh- από δότη Rh+, χορηγείται αντι-D-σφαιρίνη.

Ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών ( IVIG)

Η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών ακολουθεί θεραπευτική πορεία παράλληλη με τη χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων. Είναι απαλλαγμένη από τους συνήθεις κινδύνους που καραδοκούν σε κάθε μετάγγιση, αλλά εμφανίζει πολύ μεγάλο κόστος.

Η θεραπεία αυτή πιθανώς να μεταφέρει παθητικά τον εκλυτικό παράγοντα που επιτρέπει στην κύηση να εξελιχθεί. Είναι, δηλαδή, ένα είδος παθητικής ανοσοποίησης. Ο υποθετικός μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει τη διέγερση κυτοκινών τύπου Th2 που θεωρούνται ευνοϊκές για την κύηση και τη μείωση της δραστικότητας των ΝΚ κυττάρων στο επίπεδο του πλακούντα, χωρίς να αποκλείονται και άλλες επιδράσεις. Η χορήγηση IVIG έχει αποδειχθεί ότι προσφέρει φυσικά αντισώματα εναντίον της IFN-γ, μιας κυτοκίνης που ενοχοποιείται για τη διέγερση της δράσης των ΝΚ κυττάρων και είναι υπεύθυνη για μία στροφή της ανοσοαπάντησης προς την κατεύθυνση των κυτοκινών του τύπου Th1, που έχουν αρνητική επίδραση επί του κυήματος.

Η αγωγή αυτή θα πρέπει να αρχίζει πριν από τη σύλληψη, αφού η κυτταροτοξικότητα αφορά το σημείο της εμφύτευσης και η αγωγή IVIG χρειάζεται τουλάχιστον 7 ημέρες για να εμφανίσει την πρώτη μείωση του αριθμού και της δραστικότητας των ΝΚ κυττάρων. Δεν είναι ακόμη ξεκάθαρο ποια είναι η ιδανική δοσολογία και πόσο συχνά και για πόσο θα πρέπει να χορηγούνται οι ανοσοσφαιρίνες. Ένα ενδεικτικό σχήμα, όμως, της αγωγής είναι το εξής: οι ασθενείς λαμβάνουν δόση 400 mg/kg βάρους σώματος σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 ωρών, κατά την ωοθυλακική φάση του κύκλου που προγραμματίζεται η σύλληψη. Επί θετική κύησης, η δόση επαναλαμβάνεται κάθε 28 ημέρες μέχρι τον 6-7ο μήνα της κύησης. Η αγωγή παρουσιάζει μόνο ήπιες παρενέργειες, όπως ναυτία, ταχυκαρδία, υποτονία.

Η χορήγηση IVIG γίνεται συνήθως σε εκείνες τις ασθενείς που παρότι αναπτύσσουν αντιπατρικά αντισώματα μετά τη χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων, εμφανίζουν και νέα συνεχόμενη αποβολή και έχουν έτσι φτωχή πρόγνωση. Συνεπώς, θεωρείται θεραπεία δεύτερης επιλογής στις περιπτώσεις που η ενεργητική ανοσοποίηση αποτυγχάνει ή αντενδείκνυται.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005