Η πρόοδος της τεχνολογίας και η ανάπτυξη τελειότερων μοριακών τεχνικών βοήθησε τα μέγιστα στην μελέτη και κατανόηση της ανοσοβιολογίας της κύησης. Απότοκος της εν λόγω εξέλιξης ήταν τόσο η εξήγηση όσο και η αντιμετώπιση των καθ΄εξιν αποβολών.

Όπως ήδη έγινε λόγος, βασική και αναγκαία συνθήκη για την επιτυχή έκβαση μιας κύησης είναι η αναγνώριση του εμβρύου από τους ανοσολογικούς μηχανισμούς της μητέρας κατά τρόπο τέτοιον ώστε να μην πυροδοτηθούν αντιδράσεις εναντίων του. Το έμβρυο δηλαδή θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως ένα αλλομόσχευμα που με συγκεκριμένους μηχανισμούς όπως η μη έκφραση των κλασσικών HLA I και II, αλλά των HLA G, C, E καταφέρνει να καταστείλει κυτταροτοξικά ΝΚ και Τ CD8+ λεμφοκύτταρα και εν τέλει να καταστήσει εαυτό ικανό προς την ολοκλήρωση μιας επιτυχής τελειόμηνης κύησης.

Ο κίνδυνος των επαπειλούμενων αυτόματων αποβολών αυξάνει με τον αριθμό των προηγηθέντων αποβολών έτσι ώστε μετά την πρώτη αποβολή ο σχετικός κίνδυνος να αγγίζει το 24%, μετά τη δεύτερη το 26% και μετά την τρίτη να ανέρχεται στο ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό του 32%. Για την ερμηνεία του φαινομένου έχουν διατυπωθεί αρκετές θεωρίες που στηρίζονται σε αποδεκτά γενετικά, ανατομικά, ενδοκρινολογικά αλλά και λοιμώδη κριτήρια. Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερο, θέση στο φαινόμενο κερδίζουν οι ανοσολογικές θεωρίες, κάτι διόλου παράλογο αφού τόσο το έμβρυο όσο και η τροφοβλάστη αποτελούν ανοσολογικούς στόχους, εξαιτίας προϊόντων έκφρασης του πατρικού γονιδιώματος και των εκάστοτε αντιγόνων ιστικής διαφοροποίησης.

Οι σημαντικότερες ανοσολογικές θεωρίες που έχουν προταθεί είναι:

1. Διαταραχή μηχανισμών ανοσοκαταστολής
2. Έκφραση των κλασσικών αντιγόνων HLA I και II
3. Διαταραχή στην παραγωγή δεσμευτικών αντισωμάτων
4. Διαταραχή του δικτύου ιδιοτύπων – αντιιδιοτύπων
5. Ανεπάρκεια κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων
6. Ανοσοδυστροφισμός
7. Αντιπατρικά κυτταροτοξικά αντισώματα
8. Αλληλεπίδραση Th1 – Th2 ανοσίας

Μηχανισμοί ανοσοκαταστολής

Θεωρία Daya και Clark

Περιγράφεται η δημιουργία δυο κυμάτων κυττάρων ανοσολογικής αναστολής. Στο πρώτο κύμα, κύτταρα Τ CD8+ με υποδοχείς προγεστερόνης (PR+) εμφανίζονται μετά από αντιγονικό ερέθισμα. Η έκφραση στην κυτταροτροφοβλάστη του αντιγόνου HLA-G επιτρέπει αυτή την αναγνώριση και διέγερση. Η σύνδεση της προγεστερόνης στους υποδοχείς προκαλεί την απελευθέρωση μιας πρωτεΐνης 34KD μέσω των λεμφοκυττάρων, η οποία εμποδίζει την καταστροφή από τα ΝΚ κύτταρα.

Στο δεύτερο κύμα η παρουσία μιας κυτοκίνης της TGF –β2 (Transforming Growth Factor) βοηθά στην ανάπτυξη του πλακούντα με αναστολή της δράσης των ΝΚ και των LAK (Lymphokine Activated Killer cells) κυττάρων.

Τοπική καταστολή κατά Beaman και Hoversland

Σύμφωνα με την εν λόγω θεωρία το έμβρυο δημιουργεί μια φλεγμονώδη αντίδραση ανάλογη της αντίδρασης κατά την αρχική φάση απόρριψης του ημι-αλλομοσχεύματος. Η φλεγμονή στο σημείο εμφύτευσης ενεργοποιεί τα μακροφάγα. Τα T CD4+ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν ή εμποδίζουν τα τοπικά μακροφάγα, ανάλογα με τη συγκέντρωση κυτοκινών. Τα μακροφάγα απελευθερώνουν IL-1 που διεγείρει την αγγείωση στον πλακούντα, προσφέροντας μαζί με τον παράγοντα GM-CSF (granulocyte / macrophage – colony stimulating factor) την απαραίτητη ενέργεια για την ανάπτυξη του εμβρύου, ενώ η παρουσία προγεστερόνης, προάγει την παραγωγή κυτοκινών και διαδοχικά την εμφάνιση ειδικών κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία μετριάζουν την υπερβολική διέγερση που θα μπορούσε να οδηγήσει σε απόρριψη.

Θεωρία των προσταγλανδινών

Οι προσταγλανδίνες PGE2 και PGF2α μετέχουν στη δημιουργία του φθαρτού. Οι PGE2 είναι αναστολείς της δραστηριότητας των ΝΚ κυττάρων, ενώ οι PGF2α είναι διεγέρτες. Επομένως η σχέση PGF2α/PFE2 είναι σημαντική στο πλαίσιο της ανοσορρύθμισης. Θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιμο να αναφέρουμε πως οι προσταγλανδίνες PGE2 παίζουν σημαντικό ρόλο στην αρνητική ρύθμιση και επομένως στη μείωση της παραγωγής της IL-2 που όπως γνωρίζουμε αποτελεί παράγοντα ενεργοποίησης των ΝΚ κυττάρων και πιθανό αίτιο απόρριψης του ημι-αλλομοσχεύματος.

Έκφραση HLA κλασσικών αντιγόνων

Όπως προαναφέρθη ικανή και αναγκαία συνθήκη για την ανοσοαντοχή του μητρικού ανοσοποιητικού συστήματος έναντι του κυήματος είναι η μη έκφραση των κλασσικών HLA I και II αντισωμάτων από το κύημα. Όσο τα παραπάνω HLA δεν εκφράζονται, η τροφοβλάστη δεν αποτελεί στόχο των Τ CD8+ κυττάρων ή των ΝΚ (CD56+ / CD16+ / CD3+) κυττάρων και το κύημα δεν απορρίπτεται.

Αν όμως για οποιοδήποτε λόγο όπως λοίμωξη ή αλλοανοσία παραχθεί ΙΝFγ ή Τh2 κυτοκίνες τότε θα διεγερθεί η έκφραση των κλασσικών HLA αντιγόνων στην τροφοβλάστη και τότε πιθανώς προκληθεί ανοσολογική αντίδραση έναντι του εμβρύου.

Έχει ακόμα αποδειχθεί πιο συγκεκριμένα πως όταν ένα ζευγάρι έχει παρόμοια HLA DQα μόρια, το HLA-G μόριο που εναποτίθεται στα πλακουντιακά κύτταρα από τον πατέρα είναι ιδιαίτερα ταυτόσημο με το HLA-G μόριο το οποίο εναπόθεσε ο πατέρας της μητέρας στον πλακούντα της ώστε να επιβιώσει η ίδια ως κύημα. Σαν αποτέλεσμα των παραπάνω η μητέρα δεν δημιουργεί τα κατάλληλα αντιγόνα και έτσι το κύημα αναγνωρίζεται ως ξένο σώμα και εν τέλει αποβάλλεται.

Θεωρία δεσμευτικών αντισωμάτων

Η θεωρία αυτή αναφέρεται στην παραγωγή δεσμευτικών παραγόντων (αντισωμάτων) από τον οργανισμό της μητέρας σαν απάντηση στην επιτυχημένη κύηση. Αυτοί οι παράγοντες εντοπίζονται στις μητρικές IgG χωρίς να είναι σαφές αν ταυτίζονται με τα APCA ή όχι. Ο μηχανισμός δράσης αυτών των δεσμευτικών παραγόντων είναι α). Δέσμευση των μητρικών λεμφοκυττάρων, ώστε να μην αναγνωρίζουν πατρικά αντιγόνα β) σύνδεση και δέσμευση των πατρικών τροφοβλαστικών αντιγόνων γ) δράση ως αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα. Η ανοσοποίηση με πατρικά λεμφοκύτταρα θεωρείται βάσει των ανωτέρω ότι έχει δεσμευτικό αποτέλεσμα. Συγκεκριμένα, η ανοσοθεραπεία προάγει την αντιδραστικότητα προς τα TLX αντιγόνα και προκαλεί παραγωγή δεσμευτικών παραγόντων, ίσως μέσω παραγωγής αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων.

Τα δεσμευτικά αντισώματα είναι ανοσοσφαιρίνες οι οποίες ανιχνεύονται στον ορό γυναικών με φυσιολογική εγκυμοσύνη. Η απουσία τους από άτοκες ή γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές οδήγησε στο συμπέρασμα ότι είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη της κύησης. Τα δεσμευτικά αντισώματα αναγνωρίζουν τα αντιγόνα που βρίσκονται στα πατρικά Β-λεμφοκύτταρα και στις πλασματικές μεμβράνες των τροφοβλαστικών κυττάρων. Το γεγονός ότι τα δεσμευτικά αντισώματα ανιχνεύονται σε περιπτώσεις μύλης κύησης ή υπερπλασίας της τροφοβλάστης, ενώ απουσιάζουν σε περιπτώσεις αποβολών με τροφοβλαστικές αλλοιώσεις, επιτρέπεται να στοιχειοθετήσουμε μια σχέση μεταξύ δεσμευτικών αντισωμάτων και ανάπτυξης της τροφοβλάστης. Η θεωρία των δεσμευτικών αντισωμάτων δικαιώνει τις προσπάθειες ανοσοποίησης έναντι των πατρικών αντιγόνων σε περιπτώσεις καθ’ έξιν αποβολών.

Θεωρία ιδιοτύπου – αντιιδιοτύπου

Μετά την αναγνώριση από το ανοσολογικό σύστημα της εγκύου των τροφοβλαστικών αντιγόνων, δημιουργούνται τα AC1 – ιδιοτυπικά αντισώματα με κυτταροτοξική δράση έναντι της τροφοβλάστης. Τα αντισώματα AC1, λειτουργούν ως αντιγόνα και δημιουργούν αντισώματα AC2 – αντιιδιοτυπικά που δεσμεύουν τα AC1 με ταυτόχρονη καταστολή των Τ και Β λεμφοκυττάρων, ενώ στη συνέχεια δημιουργείται και τρίτο αντίσωμα, το AC3, που κατευθύνεται έναντι του μεταβλητού τμήματος του AC2 του συμπλέγματος AC1 – AC2 με ταυτόχρονη δέσμευση των υποδοχέων.

Κατά αυτό τον τρόπο λειτουργεί ένα δίκτυο αντισωμάτων που ονομάζεται “δίκτυο του Jernes”, το οποίο κατέχει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της κύησης κατά τέτοιο τρόπο ώστε αν δεν δημιουργηθούν τα άνωθεν αντισώματα και κατόπιν τα συγκεκριμένα συμπλέγματα δεν θα έχουμε καταστολή των κυτταροτοξικών μηχανισμών και άρα απόρριψη του εμβρύου (Vinatier 1993).

Θεωρία ανοσοδυστροφισμού

Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος προκαλεί την έκκριση κυτοκινών που προέρχονται από μονοκύτταρα ή λεμφοκύτταρα. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν πως οι εν λόγω πρωτεΐνες μπορούν να ασκήσουν τοξική δράση στους εμβρυϊκούς πλακουντιακούς ιστούς. Το φαινόμενο καλείται ανοσοδυστροφισμός. Στον αντίποδα η ενεργοποίηση άλλων κυτοκινών (IL-3, GM-CSF, IL-6) μπορεί να αποφέρει αναγνώριση των εμβρυοτροφοβλαστικών παραγόντων και στη συνέχεια ευνοϊκή ανάπτυξη του κυήματος φαινόμενο που καλείται ανοσοτροφισμός (Raghupathy 1996).

Κυτοκίνες όπως ο TFNα, IFNγ και IL-1 εμποδίζουν την ανάπτυξη απ’ το στάδιο των δύο κυττάρων στο μορίδιο ή εναντιώνονται στη φάση πριν ή και κατά την εμφύτευση του εμβρύου. Τα λεμφοκύτταρα του ενδομητρίου ενεργοποιούνται σε ορισμένες γυναίκες από διάφορους παράγοντες όπως αντιγόνα του σπέρματος, του ίδιου του εμβρύου ή ακόμα και της τροφοβλάστης. Πολλές φορές λοιμώδεις παράγοντες γίνονται αιτία ενεργοποίησης των παραπάνω λεμφοκυττάρων.

Αξίζει να αναφέρουμε πως η τροφοβλάστη αντιστέκεται στη δράση τόσο των ΝΚ όσο και των T CD8+ κυτταροτοξικών κυττάρων όμως είναι ιδιαίτερα ευάλωτη στη δράση των LAK κυττάρων, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη σημασία της ενεργοποίησης τόσο των T CD8+, όσο και των ΝΚ κυττάρων από συγκεκριμένες κυτοκίνες.

Τόσο το έμβρυο όσο και ο πλακούντας είναι στόχοι του TNFα που φαίνεται να επιδρά και στο ενδοθήλιο των αγγείων. TNFα προκαλεί σύσπαση των λείων μυϊκών ινών επιφέροντας δυνητικά αποβολή. Μπορεί ακόμα να νεκρώσει την περιοχή εμφύτευσης ή και να προκαλέσει θρόμβωση στα αγγεία καταργώντας την αιματική ροή προς το κύημα.

Όσον αφορά την κυτοκίνη IFNγ, έχει αποδειχθεί πως είναι σημαντικός ρυθμιστής του HLA συστήματος. Μια ισχυρή ανοσολογική διέγερση από αλλομόσχευμα που θα προκαλέσει την έκφραση κλασσικών HLA τάξεων Ι και ΙΙ κυρίως μέσω της IFNγ από τα τοπικά λεμφοκύτταρα που εν τέλει θα προκαλέσουν διέγερση τόσο βοηθητικών T CD4+ όσο και κυτταροτοξικών T CD8+ λεμφοκυττάρων με καταστροφικές συνέπειες για το μόσχευμα.

Ιδιαίτερα σημαντική είναι η παρατήρηση πως η αύξηση της IFNγ είναι μικρότερη όταν αφορά απόρριψη παρά όταν αφορά συστηματική αντίδραση σε λοίμωξη.

Θεωρία αντιπατρικών αντισωμάτων

Τα αντιπατρικά αντισώματα είναι στην ουσία σύμφωνα με τελευταίες μελέτες (Lancet 2004), μητρικά δεσμευτικά αντισώματα έναντι των HLA πατρικών αντιγόνων που εγείρονται από το ημι-αλλογενές έμβρυο. χει βρεθεί πως τέτοια αντιγόνα παρουσιάζονται τόσο στα πολύ πρώιμα στάδια της εμφύτευσης καθώς και στο μέσο αλλά και στα τελικά στάδια μιας κύησης. εν είναι λίγες οι φορές που απουσιάζουν καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης.

Μέχρι πριν μερικά χρόνια πολλοί πίστευαν πως η σύνδεση αντιπατρικών αντισωμάτων και HLA εμβρυϊκών πατρικής προέλευσης αντιγόνων δημιουργεί μια προστατευτική «ομπρέλλα», έναν φραγμό που θα βοηθούσε το έμβρυο να αποφύγει τους μητρικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς και να μπορέσει τελικά να εξελιχθεί. τελευταίες δημοσιεύσεις (New England 2003), δείχνουν πως γυναίκες που δεν αναπτύσσουν αντιπατρικά αντισώματα καταφέρνουν εν τέλει να φέρουν εις πέρας μια καθ’ όλα υγιή κύηση. Αν και μέχρι τώρα η απάντηση στο φαινόμενο θεωρείτο η ανοσοποίηση της μητέρας με πατρικά λεμφοκύτταρα, σε πρόσφατες έρευνες η όλη διαδικασία αμφισβητείται αφού σε γυναίκες που δεν έλαβαν καμία θεραπεία οι επιτυχείς κυήσεις άγγιζαν τα ποσοστά γυναικών που είχαν υποστεί θεραπεία με λεμφοκύτταρα. Βέβαια η τελευταία διατύπωση χρειάζεται περαιτέρω έλεγχο από πιο οργανωμένες διπλά τυφλές έρευνες ώστε να προκύψουν πιο αξιόλογα συμπεράσματα.

Th1 – Th2 αλληλεπίδραση

Όπως προαναφέραμε, η αλληλεπίδραση Th1 – Th2 είναι ιδιαίτερα σημαντική για την επίτευξη μιας υγιούς κυήσεως.

Th1 απάντηση σημαίνει στην ουσία ενεργοποίηση κυτταρικής ανοσίας μέσω κυτοκινών όπως IL-2, IFNγ, TNFα, ενώ Th2 απάντηση σημαίνει χυμική ανοσία μέσω κυτοκινών όπως IL-4, IL-5, IL-6 και IL-10.Δεν είναι μόνο η άμεση Th2 δράση που είναι ευεργετική για την πορεία της κύησης, αλλά και η έμμεση κατά την οποία περιορίζεται η Th1 δράση. Ο TNFα προκαλεί ποικίλα προβλήματα στο έμβρυο. Έμφρακτα του πλακούντα, ολιγοϋδράμνιο, μέχρι και σύσπαση των λείων μυϊκών ινών και αυτόματη αποβολή. Ακόμα έχει αποδειχθεί πως η IFNγ προκαλεί αποβολές σε πειραματόζωα και ανευρίσκεται αυξημένη σε αρκετά περιστατικά αποβολών του πρώτου τριμήνου.

Ακόμα η άλλη κυτοκίνη της Th1 απάντησης, η IL-2, αυτή που καθιστά τα ΝΚ κύτταρα πιο ενεργά και δραστικά απέναντι στο στόχο τους. ε συγκεκριμένη μελέτη ανάμεσα σε γυναίκες με ΕΑΑ και φυσιολογικές, βρέθηκε πως τα μονοπύρηνα στο περιφερικό αίμα γυναικών με ΕΑΑ εκκρίνουν IL-2, ενώ οι υγιείς όχι Hamai, 1998).

Είναι εύκολο πλέον να αντιληφθούμε πως η Th1 απάντηση σχετίζεται με αντιδράσεις επιβλαβείς προς το έμβρυο. H Th2 επομένως απάντηση με το να αντιτίθεται στην Th1 απάντηση βοηθά τα μέγιστα στην συνέχιση της κύησης, ενώ στον αντίποδα, μια αδυναμία Th2 απάντησης θα έχει καταστροφικά αποτελέσματα για το κύημα.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005