ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μία μη φλεγμονώδης αυτοάνοση νόσος χαρακτηριζόμενη από την παρουσία ετερογενούς ομάδας αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPL), κυρίως αντιπηκτικό του λύκου (LAC) και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ACL), στο πλάσμα ασθενών με θρόμβωση (αρτηριακή ή/και φλεβική) και με / ή με επιπλοκές κύησης (αποβολές, ενδομήτριοι θάνατοι, επιβράδυνση της ανάπτυξης του εμβρύου, πρόωροι τοκετοί) και με / ή με θρομβοκυτοπενία . Η παρουσία των αυτοαντισωμάτων στο αίμα μπορεί να ανιχνευθεί με ανοσολογικές μεθόδους και λειτουργικές δοκιμασίες πήξεως. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα στρέφονται εναντίον των αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αιμοπεταλίων και εναντίον πρωτεϊνών πλάσματος που δεσμεύουν αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια. Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να είναι δευτεροπαθές σε ασθενείς με άλλη υποκείμενη συστηματική αυτοάνοση πάθηση (κυρίως σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο - ΣΕΛ ) ή πρωτοπαθές σε ασθενείς χωρίς καμία άλλη συστηματική αυτοάνοση διαταραχή (primary APS, PAPS ).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Επειδή οι μέθοδοι διάγνωσης αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων είναι ανεπαρκώς τυποποιημένες και δεν υπάρχουν γενικώς αποδεκτά όρια (cut-off levels) πάνω από τα οποία ένας τίτλος αντισωμάτων είναι κλινικά σημαντικός και σχετίζεται με τις κλινικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, ο επιπολασμός του συνδρόμου στις διάφορες μελέτες κυμαίνεται μεταξύ πολύ ευρέων ορίων. Στις νέες ηλικίες κάτω των 40 ετών ο επιπολασμός φαίνεται να κυμαίνεται μεταξύ 1 και 5%. Στις μεγαλύτερες ηλικίες η συχνότητα του συνδρόμου αυξάνει. Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα συνήθως IgM ισοτύπου ανευρίσκονται και σε λοιμώξεις, καρκίνους, σε χρήση ορισμένων φαρμάκων, αλλά στις περιπτώσεις αυτές ο τίτλος τους είναι χαμηλός και δεν σχετίζονται με θρομβωτικά φαινόμενα.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ οι αναφερόμενες συχνότητες για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα κυμαίνονται από 12 μέχρι 34% και στις γυναίκες με επιπλοκές κύησης από 10 έως 20% . Παρά το γεγονός ότι προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει συσχέτιση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και θρομβωτικών φαινομένων δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα με τα οποία να καθορίσουμε τι ποσοστό υγιών ατόμων με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα θα αναπτύξουν τελικά θρομβωτικό επεισόδιο ή θα έχουν επιπλοκή κύησης . Σε ασθενείς με ΣΕΛ και αντισώματα αντιφωσφολιπιδικά , αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θα αναπτυχθεί στο 50 με 70%. Σημαντικό ρόλο βέβαια παίζει και η ύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου που προκαλούν αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση. Στην καθημερινή πρακτική σήμερα δεν ξέρουμε ακόμα ποια είναι τα χαρακτηριστικά εκείνα που μπορούν να κάνουν ασυμπτωματικά άτομα θετικά για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα να αναπτύξουν κάποια στιγμή αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ APS

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι μια ετερογενής ομάδα αυτοαντισωμάτων διότι στρέφονται εναντίον μεγάλης ποικιλίας αντιγονικών στόχων.

Αντιγονικοί στόχοι τους είναι η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι (αντι β2-GPI αντισώματα), η προθρομβίνη (αντι-προθρομβινικά αντισώματα), ο ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου t-PA (αντι t-PA αντισώματα), ο ενδοθηλιακός υποδοχέας της πρωτεΐνης C EPCR (αντι EPCR αντισώματα), η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S ο παράγοντας ΧΙΙ, η αννεξίνη 5, το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο, το πλασμινογόνο, φωσφολιπάσες, ο παράγων συμπληρώματος H και άλλοι. Οι παραπάνω πρωτεΐνες στόχοι περιέχουν στη δομή του μορίου τους περιοχές - τμήματα που δεσμεύουν φωσφολιπίδια (phospholipid binding domains) όπως καρδιολιπίνη, φωσφατιδυλοσερίνη, φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη, φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη, φωσφατιδικό οξύ και άλλα. Εναντίον αυτών των πρωτεϊνών που δεσμεύουν φωσφολιπίδια κατευθύνονται τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Ανάμεσα στα αντιγόνα που αναφέρθηκαν τη μεγαλύτερη σημασία για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο έχει η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι ( β2-GPI ).

Είναι παρούσα στο πλάσμα σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 μg/ml (0.25 με 5.0 μM) και αποτελεί φυσικό αναστολέα της πήξεως. Συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα, στον πλακούντα, στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα ηπατοκύτταρα αλλά η μεγαλύτερη πηγή σύνθεσής της είναι το ήπαρ. Η τρισδιάστατη δομή του μορίου της αποτελείται από 5 περιοχές. Η β2-GPI συνδέεται σε μια κυτταρική μεμβράνη με την περιοχή V, οι περιοχές III και IV είναι γλυκοζυλιωμένες και έτσι προστατευμένες από αλληλεπίδραση με άλλες πρωτεΐνες, ενώ οι περιοχές I και II είναι εκτεθειμένες μακριά από την κυτταρική μεμβράνη και παρέχουν θέσεις πρόσδεσης για τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα aPL.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα aPL αποτελούν μια ετερογενή ομάδα αυτοαντισωμάτων, έχουν όμως ως κοινό χαρακτηριστικό ένα παράδοξο γεγονός. In vitro αναστέλλουν το σχηματισμό του συμπλέγματος ενεργοποίησης της προθρομβίνης (προσκολλώνται στην φωσφολιπιδική επιφάνεια του συμπλέγματος), επιβραδύνουν το σχηματισμό της θρομβίνης και άρα επιμηκύνουν το χρόνο των δοκιμασιών πήξεως. In vivo όμως η δράση τους είναι παράδοξη και δημιουργούν συνθήκες υπερπηκτικότητας που οδηγούν σε αγγειακές θρομβώσεις.

Οι in vivo μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αγγειακή θρόμβωση και τις αυτόματες αποβολές στους ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο παραμένουν άγνωστοι. Ωστόσο προτείνονται διάφοροι παθογενετικοί μηχανισμοί .

Έτσι γνωρίζουμε ότι τα aPL επεμβαίνουν στον καταρράκτη της πήξεως με διάφορους μηχανισμούς όπως με την αναστολή της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, με την αναστολή της ινωδόλυσης και την αύξηση της δράσης του ιστικού παράγοντα TF ο οποίος ξεκινά την εξωγενή οδό πήξεως. Επίσης η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι είναι ένας φυσικός αναστολέας πήξεως (συνδέεται με τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης εμποδίζοντας τη σύνδεση παραγόντων πήξεως και αναστέλλοντας τον καταρράκτη της πήξεως ) και επομένως τα aPL που στρέφονται εναντίον της παρεμποδίζουν τον ρόλο της αυτόν. Άλλες πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για τη ρύθμιση των μηχανισμών πήξεως, όπως η προθρομβίνη, ο παράγων XII, οι πρωτεΐνες C και S και η αννεξίνη V, αποτελούν επίσης στόχο των aPL.

H αννεξίνη V σχηματίζει συμπλέγματα με τα αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να μπλοκάρεται η σύνδεση με συμπλέγματα παραγόντων πήξεως και αναστέλλεται έτσι η διαδικασία πήξεως. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα κατά της αννεξίνης V παρεμποδίζουν τη λειτουργία της αυτή, πολλά αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια μένουν ελεύθερα να σχηματίσουν συμπλέγματα με παράγοντες πήξεως και προάγεται έτσι η εξέλιξη της θρόμβωσης.

Εικόνα 2: παθογένεια αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου

Πολλές μελέτες έχουν γίνει για την ειδική σύνδεση των aPL με την β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι, την πρόσδεση της τελευταίας με την κυτταρική μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων και την in vitro λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η σύνδεση της β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων διευκολύνεται από το αρνητικό φορτίο στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, από την αυξημένη έκφραση στην επιφάνεια τους της αρνητικά φορτισμένης φωσφατιδυλοσερίνης, από το γεγονός ότι η αννεξίνη ΙΙ δρα σαν υποδοχέας της β2-γλυκοπρωτεΐνης και βέβαια από τη σύνδεση των aPL στην β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι που έχει σαν αποτέλεσμα το σχηματισμό διμερών β2-γλυκοπρωτεΐνης και επομένως το διπλασιασμό των διαθέσιμων θέσεων για σύνδεση με φωσφολιπίδια και ως εκ τούτου την αύξηση της συγγένειας της β2-GPI για φωσφολιπίδια. Το σύμπλεγμα β2-GPI - αντι β2-GPI προσδένεται με αυξημένη συγγένεια στην κυτταρική επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και προκαλεί την ενεργοποίηση των (αύξηση των μορίων προσκόλλησης στην επιφάνεια τους και αυξημένη έκκριση ιντερλευκίνης-6 και προσταγλανδινών). Η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων προάγει την πήξη. Επιπλέον τα aPL προάγουν την ενεργοποίηση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων και το μηχανισμό γένεσης και σχηματισμού των θρόμβων.

Τα aPL στρέφονται και εναντίον μιας άλλης πρωτεΐνης που δεσμεύει φωσφολιπίδια , του ενδοθηλιακού υποδοχέα της πρωτεΐνης C (EPCR).Ο EPCR είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών κυττάρων στενά συνδεδεμένη με φωσφολιπίδια και υποδέχεται την πρωτεΐνη C και την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, έχοντας έτσι αντιπηκτική δραστηριότητα. Κυρίως εκφράζεται σε μεγάλα αγγεία και δη σε αρτηρίες αλλά και στην συγκυτιοτροφοβλάστη. Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι ο EPCR έχει ρόλο και στην διατήρηση της κύησης, αφού η απουσία του – καταστροφή του σε ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα θρόμβωση στον πλακούντα και πρώιμο ενδομήτριο θάνατο. Όλα τα παραπάνω καθιστούν τον EPCR πιθανό στόχο των aPL που σχετίζεται με θρόμβωση και αυτόματες αποβολές.

Στόχος των aPL είναι και ο ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου t-PA . Ο t-PA μετέχει στην ινωδόλυση, συντίθεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και εκκρίνεται στο πλάσμα. Η δράση του ενισχύεται με τη σύνδεσή του στο ινώδες. Επομένως τα αντι t-PA αντισώματα που βρίσκονται αυξημένα σε περιπτώσεις αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, παρεμποδίζουν τη δράση του και οδηγούν σε υποϊνωδολυτικές καταστάσεις (υπερπηκτικές).

Μία άλλη θεωρία εστιάζεται στην οξειδωτική βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων . Η οξειδωμένη LDL, που συμβάλλει στην αθηροσκλήρωση, φαγοκυτταρώνεται από μακροφάγα, αυτά ενεργοποιούνται και προκαλούν βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Μερικά αντικαρδιολιπινικά αντισώματα συνδέονται με οξειδωμένη καρδιολιπίνη, ενώ δίνουν και διασταυρούμενη αντίδραση με την οξειδωμένη LDL. Δηλαδή τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα αναγνωρίζουν οξειδωμένα φωσφολιπίδια, πρωτεΐνες που δεσμεύουν φωσφολιπίδια ή και τα δύο και συνδέονται με το μηχανισμό της αθηροσκλήρωσης.

Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι ιικά και βακτηριακά πεπτίδια επάγουν την παραγωγή aPL σε ζώα και προάγουν θρομβώσεις και αυτόματες αποβολές κάτι το οποίο διερευνάται αν συμβαίνει και στον άνθρωπο.

Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν τον άμεσο ρόλο των μηχανισμών κυτταρικής ανοσίας στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο . Η β2-γλυκοπρωτεΐνη προκαλεί υπερπλασία και διέγερση των μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος, αυτά εκκρίνουν τότε ιντερφερόνη-γ η οποία έχει τη δυνατότητα να ενεργοποιεί απευθείας τα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου και καθορίζουν αν οι ασθενείς θα εμφανίσουν τις κλινικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, τους οποίους δεν γνωρίζουμε ακόμα και αποτελούν πεδίον έρευνας. Για παράδειγμα, ένα «δεύτερο χτύπημα» μπορεί να είναι αναγκαίο για την εκδήλωση θρομβώσεων και αυτόματων αποβολών. Αυτό μπορεί να είναι ένας τραυματισμός του ενδοθηλίου των αγγείων, μη ανοσολογικοί παράγοντες που προάγουν την πήξη ή η παρουσία μιας λοίμωξης που οδηγεί στην παραγωγή κυτταροκινών και ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η επιστημονική έρευνα συνεχίζεται ώστε να εξακριβωθούν οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης των aPL in vivo που σήμερα παραμένουν άγνωστοι .

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ

Πίνακας 1: κριτήρια διάγνωσης APS. Απαραίτητη για τη διάγνωση του συνδρόμου είναι η παρουσία τουλάχιστον ενός κλινικού και ενός εργαστηριακού ευρήματος.

Τα κριτήρια για τη διάγνωση του APS – Sapporo criteria - καταρτίστηκαν το 1998 προσφέροντας μια βάση πάνω στην οποία μπορεί να γίνει μια αντικειμενική ταξινόμηση των ασθενών που έχουν APS. Σύμφωνα με τα παραπάνω ένας ασθενής λέμε ότι εμφανίζει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο εάν έχει τουλάχιστον 1 κλινικό κριτήριο και τουλάχιστον 1 εργαστηριακό κριτήριο. Δηλαδή οι ασθενείς πρέπει να έχουν αγγειακή θρόμβωση ή επιπλοκές κύησης (κυρίως καθ’ έξιν αποβολές) και να ανιχνεύονται στο αίμα τους μεσαία προς υψηλά επίπεδα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων aPL (IgM ή IgG ισοτύπου), κυρίως αντικαρδιολιπινικά αντισώματα ή αντιπηκτικό του λύκου ή και τα δύο. Η παρουσία των aPL πρέπει να διαπιστώνεται σε τουλάχιστον 2 συνεχείς μετρήσεις που απέχουν μεταξύ τους 6 εβδομάδες έτσι ώστε να διακρίνουμε την επίμονη παρουσία των αυτοαντισωμάτων στο πλάσμα του αίματος από την παροδική αύξηση των τίτλων τους που μπορεί να οφείλεται σε μια λοίμωξη ή στην χρήση κάποιων φαρμάκων. Γενικά το αντιπηκτικό του λύκου LAC χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ειδικότητα για APS ενώ τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία. Η ειδικότητα των αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων αυξάνει και είναι υψηλότερη για τα IgG σε σχέση με τα IgM. Αναφέρεται ότι τα παραπάνω κριτήρια έχουν ευαισθησία που αγγίζει το 71% και ειδικότητα περίπου 98% !Με βάση τα στοιχεία αυτά είναι πιθανόν να υπάρχουν ασθενείς με APS που δεν πληρούν τα κριτήρια Sapporo εξαιτίας της παρουσίας ασυνήθιστων κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου. Για παράδειγμα, κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με APS αλλά δεν περιλαμβάνονται στα κριτήρια είναι η δικτυωτή πελίδνωση (μαρμαροειδές δέρμα), η βαλβιδοπάθεια, η παροδική εγκεφαλική ισχαιμία, η μικροαγγειοπαθητική νεφροπάθεια, ενώ εργαστηριακά ευρήματα που δεν περιλαμβάνονται στα κριτήρια είναι η αιμολυτική αναιμία και η θρομβοκυτοπενία.

Η θρόμβωση που σχετίζεται με APS συμβαίνει σε αρτηρίες και σε φλέβες, αφορά τόσο τα μεγάλα όσο και τα μικρά αγγεία και είναι δυνατόν να προσβάλλει οποιοδήποτε αγγειακό ενδοθήλιο του ανθρωπίνου σώματος. Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αποτελούν τις πιο συχνές θρομβωτικές εκδηλώσεις του APS. Σταθερό χαρακτηριστικό του APS είναι το ότι τα θρομβωτικά επεισόδια επαναλαμβάνονται. Μια φλεβική θρόμβωση θα ακολουθηθεί από άλλη μια φλεβική θρόμβωση στο 75% των περιπτώσεων και μία αρτηριακή θρόμβωση θα ακολουθηθεί από άλλη μία αρτηριακή θρόμβωση στο 92% των περιπτώσεων. Επιπλέον παράγοντες κινδύνου συνήθως ανευρίσκονται στην θρόμβωση που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (εγκυμοσύνη, χειρουργικές επεμβάσεις, υπέρταση, κάπνισμα). Τα APS κριτήρια διαφοροποιούνται μεταξύ των επιπλοκών κύησης που συμβαίνουν πριν και μετά τις 10 βδομάδες κύησης. Αυτό βασίζεται σε παρατηρήσεις στον γενικό πληθυσμό όπου οι αποβολές πριν την 10η εβδομάδα κύησης είναι συχνές (10-15% των αναγνωρισμένων κυήσεων) ενώ οι αποβολές μετά την 14η εβδομάδα κύησης είναι σπάνιες (περίπου 2%). Περισσότερες από τις μισές σποραδικές αυτόματες αποβολές που συμβαίνουν πριν την 10η εβδομάδα της κύησης σχετίζονται με χρωμοσωματικές ανωμαλίες και σε πολλές περιπτώσεις ορατό έμβρυο ποτέ δεν σχηματίζεται. Επιπλέον τα APS κριτήρια αναγνωρίζουν ότι ένας πρόωρος τοκετός που συνοδεύεται από σοβαρή προεκλαμψία ή σοβαρή πλακουντιακή ανεπάρκεια είναι ανάλογος με μια αποβολή που μπορεί να συμβεί μετά τις 14 εβδομάδες κύησης .

Ποιοι πρέπει να εξετάζονται για APS;

Στην κλινική πράξη, διαγνωστική εξέταση για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα θα πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο , αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση, επαναλαμβανόμενα επεισόδια θρομβώσεων, θρομβώσεις με άτυπα – ασυνήθιστα συμπτώματα και σε ασθενείς με ιστορικό αυτόματων αποβολών όταν δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική εξήγηση, ειδικά αν οι εκδηλώσεις είναι επαναλαμβανόμενες (καθ’ έξιν αποβολές).

Ανεξήγητη αιμολυτική αναιμία, θρομβοκυτοπενία, και επιμήκυνση χρόνου οποιασδήποτε δοκιμασίας πήξεως θα πρέπει επίσης να μας οδηγήσει στον έλεγχο για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.

Εργαστηριακές – Διαγνωστικές Μέθοδοι

Μέθοδος εκλογής για την ανίχνευση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων aPL – είναι η ανοσοενζυματική μέθοδος προσδιορισμού (Enzyme Linked Immunoabsorbent Assay – ELISA). Από την ετερογενή ομάδα των aPL που ανιχνεύονται με την ELISA κλινικό ενδιαφέρον έχουν εκείνα τα αυτοαντισώματα που σχετίζονται περισσότερο με τις κλινικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες που δεσμεύουν φωσφολιπίδια και όχι με μεμονωμένα φωσφολιπίδια. Η πιο συνήθης από αυτές τις πρωτεΐνες που δεσμεύουν φωσφολιπίδια είναι η β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι η οποία και αποτελεί τον κύριο στόχο των aPL. Παρόμοιο ρόλο με την β2-γλυκοπρωτεΐνη παίζουν και άλλες πρωτεΐνες που δεσμεύουν φωσφολιπίδια όπως είναι η προθρομβίνη, η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S, η αννεξίνη V .

Τα aPL που δεσμεύουν μεμονωμένα φωσφολιπίδια ανιχνεύονται σε ασθενείς με λοιμώξεις όπως η σύφιλη, το AIDS και μετά από χρήση ορισμένων φαρμάκων . Αυτά τα aPL συνήθως στερούνται κλινικής σημασίας αλλά η ELISA δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ αυτού του υποπληθυσμού aPL χωρίς κλινικό ενδιαφέρον και των aPL που σχετίζονται με τις κλινικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Η παρουσία των aPL συνάγεται επίσης από την ανίχνευση του αντιπηκτικού του λύκου που είναι μια εξειδικευμένη ανοσοσφαιρίνη που παρατείνει το χρόνο πήξης του αίματος αλλά δεν προκαλεί αιμορραγική διαταραχή. Τα διεθνώς αναγνωρισμένα κριτήρια για την ανίχνευση και ταυτοποίηση του αντιπηκτικού του λύκου (LAC) απαιτούν τα ακόλουθα:

1. παράταση του χρόνου πήξεως σε μία τουλάχιστον δοκιμασία πήξεως (για παράδειγμα παράταση του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης aPTT ). Αν ο aPTT είναι φυσιολογικός, τότε καταφεύγουμε σε πιο ευαίσθητες δοκιμασίες για το αντιπηκτικό του λύκου που είναι: RVVT (Russell Viper Venom Time), PNP (Platelet Neutralization Procedure), KCT (Kaolin Clotting Time)
2. αποτυχία διόρθωσης την in vitro αναστολής της πήξεως με την προσθήκη φυσιολογικού πλάσματος
3. διόρθωση της in vitro αναστολής πήξεως με την προσθήκη φωσφολιπιδίων .

Η αντιγονική ειδικότητα του αντιπηκτικού του λύκου περιλαμβάνει την προθρομβίνη και την β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι .

Εικόνα 6: ανίχνευση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με ELISA

Εικόνα 7: ανίχνευση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων μέσω της ανίχνευσης του αντιπηκτικού του λύκου LAC

Κλινικές εκδηλώσεις

Παρά το γεγονός ότι οι κλινικές εκδηλώσεις συσχετίζονται πιο καθαρά με την παρουσία των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στο πρωτοπαθές APS, δεν υπάρχουν διαφορές στις κλινικές εκδηλώσεις που προκαλούν τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ανάμεσα στο πρωτοπαθές και το δευτεροπαθές APS.

Θρόμβωση. Είναι η πιο συχνή εκδήλωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και μπορεί να προσβάλλει τα αγγεία οποιουδήποτε οργάνου. Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων παρατηρείται στο 55% των ασθενών με το σύνδρομο και οι μισοί εξ αυτών υφίστανται πνευμονική εμβολή λόγω απόσπασης ενός μικρού τμήματος θρόμβου από έναν οργανωμένο θρόμβο στα κάτω άκρα και ενσφήνωσής του σε κλάδο της πνευμονικής αρτηρίας. Η αρτηριακή θρόμβωση προκαλεί παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια στο 50% περίπου των περιπτώσεων. Άλλες ανατομικές περιοχές που προσβάλλονται από την αρτηριακή θρόμβωση είναι η καρδιά λόγω θρόμβωσης και απόφραξης των στεφανιαίων αγγείων στο 25% των περιπτώσεων, οι οφθαλμοί (έμφρακτο αμφιβληστροειδούς), οι νεφροί (θρόμβωση νεφρικής αρτηρίας) και περιφερικές αρτηρίες στο υπόλοιπο 25% των περιπτώσεων. Δεν είναι όλα τα επεισόδια ισχαιμίας και εμφράκτων αποτέλεσμα θρόμβωσης. Έμβολα μπορούν να αποσπαστούν από τις εκβλαστήσεις της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας που παρατηρούνται στο 4% ασθενών με APS και να προκαλέσουν απόφραξη κλάδων αγγείων της κυκλοφορίας. Η προσβολή των οργάνων σε ασθενείς με APS μπορεί να είναι οξεία και γρήγορα εξελισσόμενη ή χρόνια, κλινικά σιωπηλή και ύπουλη. Ανάλογα με το μέγεθος των αγγείων που προσβάλλονται, η οργανική ανεπάρκεια έχει δύο κύριες αιτίες, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και ισχαιμία λόγω θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Επιπλοκές κύησης . Ο κίνδυνος αυτόματων αποβολών στις γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι μεγαλύτερος από την 10η εβδομάδα κύησης και μετά. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει στο γενικό πληθυσμό όπου οι αυτόματες αποβολές είναι συχνότερες στις πρώτες 9 βδομάδες κύησης. Πιο πρόσφατες μελέτες δείχνουν όμως ότι και σε γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών πριν τη 10η εβδομάδα κύησης ανιχνεύονται αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σε ποσοστά 10 με 20 % χωρίς την ύπαρξη άλλων κλινικών εκδηλώσεων.

Έτσι στα κριτήρια Sapporo που αφορούν τις επιπλοκές κύησης, για να διαγνώσουμε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σε μία ασθενή θα πρέπει αυτή να έχει ιστορικό 1 ή περισσοτέρων ανεξήγητων αποβολών από τη 10η ως την 34η εβδομάδα κύησης είτε 3 ή περισσότερες αποβολές κατά την διάρκεια των πρώτων 9 εβδομάδων κύησης. Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι γυναίκες με APS διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να έχουν πρόωρο τοκετό ή ενδομήτρια επιβράδυνση της ανάπτυξης του εμβρύου IUGR εξαιτίας υπέρτασης και ανεπάρκειας πλακούντα συνεπεία της θρομβοεμβολικής νόσου. Οι επιπλοκές κύησης στις γυναίκες με APS προκύπτουν λόγω ελαττωμένης αιμάτωσης του πλακούντα συνεπεία της τοπικής θρόμβωσης, η οποία πιθανώς προκαλείται μέσω της αλληλεπίδρασης των aPL με την αννεξίνη V της τροφοβλάστης που έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της αντιπηκτικής της δράσης. Τα aPL μπορούν επίσης να ελαττώσουν την παραγωγή ορμονών από την τροφοβλάστη και να οδηγήσουν έτσι σε πλακουντιακή ανεπάρκεια και αυτόματες αποβολές.

Άλλες εκδηλώσεις των aPL περιλαμβάνουν την θρομβοκυτοπενία (40-50%), την αιμολυτική αναιμία (14-23%), νεφροπάθεια που μόλις πρόσφατα αναγνωρίστηκε ως συνέπεια του APS και δικτυωτή πελίδνωση. Οι γυναίκες ασθενείς με APS και προσβολή των νεφρών από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κατά κανόνα αυξημένη αρτηριακή πίεση, γεγονός που αποτελεί έναν επιπλέον σοβαρό κίνδυνο για την εγκυμοσύνη τους και που μπορεί να οδηγήσει στις επιπλοκές που αναφέρθηκαν ανωτέρω. Τέλος αναφέρεται το καταστροφικό APS που εμφανίζεται σε μια μειοψηφία ασθενών. Αυτό περιλαμβάνει προσβολή πολλαπλών οργάνων (τουλάχιστον 3) με δραματική εξέλιξη των συμπτωμάτων μέσα σε μέρες ή βδομάδες. Παρόλο που προσβάλλονται μεγάλα αγγεία, τυπικά στο καταστροφικό APS παρατηρείται οξεία θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σε πολλαπλά όργανα (νεφρά, πνεύμονες κεντρικό νευρικό σύστημα, καρδιά, δέρμα). Χαρακτηρίζεται από υψηλή θνητότητα.

Διαφορική διάγνωση

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι μια υπερπηκτική κατάσταση στην οποία η θρόμβωση αφορά αρτηρίες και φλέβες. Άλλες καταστάσεις που οδηγούν σε θρόμβωση είναι η υπεργλοιότητα του αίματος, μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, ομοκυστεϊναιμία, η επαγόμενη από την ηπαρίνη θρομβοκυτοπενία και πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται από το APS. Ενδέχεται βέβαια κάποιες από αυτές τις καταστάσεις να συνυπάρχουν με το APS και να επιτείνουν τη θρόμβωση.

Οι ασθενείς που εμφάνισαν το πρώτο τους θρομβωτικό επεισόδιο πρέπει να ελεγχθούν για αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και με άλλες μεθόδους ευαίσθητες για το αντιπηκτικό του λύκου. Σημειώνεται ότι ο φυσιολογικός χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης δεν αποκλείει την παρουσία αντιπηκτικού του λύκου. Η διάγνωση είναι επίσης δύσκολη σε περιπτώσεις APS που διαδράμουν χρονίως και ύπουλα με προοδευτική ανεπάρκεια οργάνων.

Παράγοντες κινδύνου που αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης (η παρατεταμένη στάση – κατάκλιση, ο αγγειακός τραυματισμός, φάρμακα όπως τα αντισυλληπτικά από του στόματος, οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου της αθηροσκλήρωσης όπως το κάπνισμα και η παχυσαρκία) και συνυπάρχουν με APS θα πρέπει να διαγιγνώσκονται και να εξαλείφονται ή να ελαττώνονται. Κάτι τέτοιο μπορεί και από μόνο του να αποτελέσει θεραπεία του APS καθώς με την εξάλειψη ή μείωση των παραγόντων κινδύνου δεν υπάρχει το «δεύτερο χτύπημα» που σε πολλές περιπτώσεις είναι αναγκαίο για την εκδήλωση των συμπτωμάτων του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Για την ορθή διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου απαιτείται καλός διάλογος και επικοινωνία μεταξύ της κλινικής και του εργαστηρίου. Επιπλέον η ανάγνωση των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών εξετάσεων από τους κλινικούς γιατρούς θα πρέπει να λαμβάνει υπόψιν την ηλικία του ασθενούς, τη χρήση φαρμάκων που επάγουν τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, την παρουσία λοιμώξεων, την χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και εάν υπάρχει συστηματικός ερυθηματώδης λύκος το βαθμό της ενεργότητας της νόσου. Ένα θετικό τεστ πρέπει πάντα να επαναλαμβάνεται μετά 6 με 8 εβδομάδες για να διαπιστώσουμε την επίμονη παρουσία των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σε ασθενείς που έχουν αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα στο πλάσμα τους αλλά δεν έχουν εμφανίσει καμία θρομβωτική επιπλοκή και κανένα άλλο σύμπτωμα του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου η θεραπεία περιλαμβάνει την εξάλειψη ή έστω τη μείωση άλλων παραγόντων κινδύνου που πιθανόν συνυπάρχουν με τα aPL και προάγουν τη θρόμβωση (αναφέρθηκαν ανωτέρω). Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών μπορεί να περιλάβει και τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων όπως χαμηλή δόση ασπιρίνης ή τικλοδιπίνης. Οι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες διλαζεπάμη και διπυριδαμόλη που αναστέλλουν την επαγόμενη από τα aPL έκφραση του ιστικού παράγοντα TF στα μονοκύτταρα αποτελούν μια νέα θεραπευτική προσέγγιση . Επίσης έρευνες έχουν δείξει ότι και η υδροξυχλωροκίνη, που συχνά χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση των ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μπορεί να παίξει προστατευτικό ρόλο εναντίον της θρόμβωσης στο δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

Σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει έστω και μία θρομβωτική επιπλοκή και έχουν ανιχνευτεί aPL στο αίμα τους επιβάλλεται η αντιπηκτική αγωγή για όλη την υπόλοιπη ζωή τους καθώς ο κίνδυνος να επαναληφθεί θρομβωτική επιπλοκή είναι μεγάλος και κυμαίνεται μεταξύ 20 και 70%. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση ηπαρίνης ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους ακολουθούμενη στη συνέχεια από ουαρφαρίνη (κουμαρινικό). Η ουαρφαρίνη μειώνει τον κίνδυνο επανάληψης της αρτηριακής και της φλεβικής θρόμβωσης όταν χορηγείται σε δόση τέτοια που να διατηρεί το INR (International Normalized Ratio) πάνω από 2,0 (2,0 < INR < 2,9). Δεν γνωρίζουμε αν μια πιο επιθετική αντιπηκτική αγωγή με INR>3,0 θα ήταν πιο αποτελεσματική, σίγουρα όμως θα ενείχε μεγαλύτερο κίνδυνο πρόκλησης αιμορραγικών επιπλοκών. Μερικοί ειδικοί προτείνουν την προσθήκη μικρών δόσεων αζαθειοπρίνης (ASA) στη θεραπεία με ουαρφαρίνη όταν υπάρχουν ενδείξεις εξελισσόμενης ισχαιμίας. Δεν είναι ακόμα σαφές για πόσο χρονικό διάστημα πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση της ουαρφαρίνης. Αυτό που είναι σαφές είναι ότι ασθενείς που λαμβάνουν ουαρφαρίνη θα πρέπει να μην παίρνουν άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απορρόφηση και την κάθαρση της ουαρφαρίνης και να μην καταναλώνουν προϊόντα πολύ πλούσια σε βιταμίνη Κ γιατί μπορεί να μεταβληθεί το INR . Χρειάζεται παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα και συχνή διόρθωση των χορηγούμενων δόσεων ώστε το INR να διατηρείται στα επίπεδα 2,0 < INR < 2,9. Εναλλακτικά της ουαρφαρίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν η ασπιρίνη, η διπυριδαμόλη, η τικλοδιπίνη ή η κλοπιδογρέλη με παρόμοια αποτελέσματα.

Σε γυναίκες που έχουν aPL και είναι έγκυες για πρώτη φορά ή είχαν φυσιολογικές εγκυμοσύνες κατά το παρελθόν δεν χορηγείται καμιά θεραπεία πέρα από την απομάκρυνση όλων των άλλων επιβαρυντικών παραγόντων που μπορεί να συνυπάρχουν.

Ωστόσο σε γυναίκες με aPL που είναι έγκυες και έχουν ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών πρέπει να χορηγήσουμε αντιπηκτική θεραπεία.

Ο συνδυασμός που χρησιμοποιείται συνήθως είναι υποδόριες ενέσεις ηπαρίνης και μικρές δόσεις ASA και είναι πιο αποτελεσματικός από τη χορήγηση μόνο ASA στην πρόληψη των αυτόματων αποβολών. Η δόση της ηπαρίνης είναι συνήθως 5000 IU δύο φορές την ημέρα εκτός αν υπάρχει ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου οπότε η δόση αυξάνεται. Η δόση ηπαρίνης που συνίσταται να χορηγείται στη μητέρα μετά την 9η εβδομάδα της κύησης για να αποφευχθεί ο κίνδυνος αυτόματης αποβολής είναι υψηλότερη (7500 – 10000 IU ) δύο φορές την ημέρα λόγω του κινδύνου θρομβοεμβολής της μητέρας .

Σήμερα η ηπαρίνη τείνει να αντικατασταθεί πλήρως από την ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους διότι η τελευταία έχει το πλεονέκτημα να χορηγείται μόνο μία φορά την ημέρα και έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (μειωμένο κίνδυνο πρόκλησης επαγόμενης από ηπαρίνη θρομβοκυτοπενίας και ελαττωμένο κίνδυνο πρόκλησης οστεοπόρωσης).

Άλλες θεραπείες αποτελούν η ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις ασθενών που συνεχίζουν να έχουν αυτόματες αποβολές παρά το γεγονός ότι λαμβάνουν ηπαρίνη και ASA , και η πλασμαφαίρεση που χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις καταστροφικού APS σε συνδυασμό με πλήρη αντιπηκτική αγωγή και αυξάνει την επιβίωση. Η υψηλή δόση πρεδνιζόνης δεν προλαμβάνει τον κίνδυνο αυτόματων αποβολών ενώ συνδέεται και με αυξημένη μητρική νοσηρότητα λόγω διαβήτη κύησης, υπέρτασης και σήψης . Η ουαρφαρίνη πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, ειδικά στο διάστημα μεταξύ 6 και 12 βδομάδων κύησης, διότι προκαλεί τερατογένεση. Οι γυναίκες ασθενείς που λάμβαναν ουαρφαρίνη λόγω προηγούμενου θρομβωτικού επεισοδίου πριν την κύηση αλλάζουν τη θεραπεία τους σε ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους.

Νέοι πιο εξειδικευμένοι αντιπηκτικοί παράγοντες βρίσκονται σήμερα σε διάφορες φάσεις έρευνας και αναμένονται τα πρώτα αποτελέσματα μελετών πάνω στην επίδρασή τους στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Το fondaparinux ήδη χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Είναι η μονάδα της ηπαρίνης που δεσμεύει την αντιθρομβίνη, συνδέεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ, αναστέλλει τον παράγοντα Χα και τελικά τη γένεση της θρομβίνης.

Άλλα αντιπηκτικοί παράγοντες υπό έρευνα είναι οι ενδοφλέβιοι αναστολείς της θρομβίνης (lepirudin , bivalirudin , argatroban), o πρώτος από του στόματος αναστολέας της θρομβίνης (ximelagatran), η ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C που απενεργοποιεί τους παράγοντες πήξεως Va και VIIΙa και τελικά μειώνει τη γένεση της θρομβίνης και η οποία έχει ήδη εγκριθεί για την αντιμετώπιση της σήψης.

Νεότεροι ακόμα αντιπηκτικοί παράγοντες στη φάση ΙΙ της παραγωγής είναι το πεπτίδιο NAPc2 που αναστέλλει τον παράγοντα πήξης VIIa, ο FVIIai που είναι ο VIIa με μπλοκαρισμένη την ενεργό περιοχή του, συναγωνίζεται τον VIIa στη σύνδεση του ιστικού παράγοντα TF και μειώνει την έναρξη της διαδικασίας πήξεως και οι αναστολείς του παράγοντα Χa (idraparinux , DX-9065a , DPC 906).

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005