Χλαμυδιακές λοιμώξεις

Μικροβιολογία

Τα χλαμύδια είναι Gram αρνητικά, μικρά, ακίνητα, αποστρογγυλεμένα ή ωοειδή, υποχρεωτικά ενδοκυττάρια βακτήρια. Πολλαπλασιάζονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων-ξενιστών και σχηματίζουν χαρακτηριστικά έγκλειστα ορατά με το κοινό μικροσκόπιο. Ο κύκλος ζωής των χλαμυδίων φαίνεται σχηματικά παρακάτω. Η μόλυνση αρχίζει με την προσκόλληση του στοιχειώδους σωματίου στην επιφάνεια του ευαίσθητου κυττάρου και την είσοδό του στο κύτταρο με φαγοκυττάρωση. Το σχηματιζόμενο φαγόσωμα δεν ενώνεται με τα λυσοσώματα. Η ανάπτυξη του χλαμυδίου γίνεται μέσα στο φαγόσωμα. Το στοιχειώδες σωμάτιο μετατρέπεται σε δικτυωτό σωμάτιο. Το δικτυωτό σωμάτιο διαιρείται με διχοτόμηση και σχηματίζει καινούρια δικτυωτά σωμάτια. Καθώς αυξάνει ο αριθμός των δικτυωτών σωματίων, το φαγόσωμα μεγαλώνει και λαμβάνει το σχήμα ενός χαρακτηριστικού ημισεληνοειδούς περιβλήματος γύρω από τον πυρήνα του φιλοξενούντος κυττάρου. Η διαίρεση συνεχίζεται για 24-60 ώρες, ανάλογα με το είδος του χλαμυδίου. Μετά, τα δικτυωτά σωμάτια συμπυκνώνονται και σχηματίζουν στοιχειώδη σωμάτια. Το πλήρες χλαμυδιακών μορφών φαγόσωμα αποτελεί το χλαμυδιακό έγκλειστο. Προοδευτικά όλα τα δικτυωτά σωμάτια αντικαθίστανται από στοιχειώδη σωμάτια και συνήθως σε 36-48 ώρες από την εισβολή τα ώριμα έγκλειστα είναι έτοιμα να ελευθερώσουν λοιμογόνα στοιχειώδη σωμάτια. Το κύτταρο που φιλοξενεί τα χλαμύδια λύεται, η μεμβράνη του καταστρέφεται και έτσι, ολοκληρώνεται ο χλαμυδιακός κύκλος.

Το γένος περιλαμβάνει τα εξής παθογόνα είδη: 1) Χλαμύδιο του τραχώματος (Chlamydia trachomatis), (προκαλεί τράχωμα, επιπεφυκίτιδα, αφροδίσιο λεμφοκοκκίωμα και λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος), 2) Χλαμύδιο της πνευμονίας (Chlamydia pneumoniae), 3) Χλαμύδιο της ψιττάκωσης (Chlamydia psittaci).

Το κλινικό φάσμα των χλαμυδίων σε άνδρες, γυναίκες και παιδιά συνοψίζεται στον παρακάτω πίνακα. Εμείς θα εστιάσουμε στις λοιμώξεις του γυναικείου γεννητικού συστήματος που προκαλεί το C.Trachomatis.

Πίνακας 2: φάσμα κλινικών εκδηλώσεων των λοιμώξεων από C. Trachomatis

Επιδημιολογία

Το C.Trachomatis είναι ο συχνότερος σεξουαλικώς μεταδιδόμενος μικροοργανισμός στις ΗΠΑ και εκτιμάται ότι πάνω από 4.000.000 νέες περιπτώσεις λοίμωξης λαμβάνουν χώρα ετησίως με εκτιμώμενο κόστος της τάξεως των 2.2 δισεκατομμυρίων δολαρίων για το 1990.Ήδη από τις αρχές του 1980 οι χλαμυδιακές λοιμώξεις του γυναικείου γεννητικού συστήματος και οι συνέπειές τους κατά την περιγεννητική περίοδο τόσο για τη μητέρα όσο και για το νεογνό έτυχαν ιδιαίτερης προσοχής. Πιο πρόσφατα, η προσοχή εστιάστηκε στις δυσμενείς επιπτώσεις στην αναπαραγωγική υγεία των γυναικών που σχετίζονται με σειρά λοιμώξεων του ανώτερου γεννητικού συστήματος. Πολλές χλαμυδιακές λοιμώξεις του κατώτερου γεννητικού συστήματος στις γυναίκες διαδράμουν ασυμπτωματικά και μπορούν να επεκταθούν στο ανώτερο γεννητικό σύστημα προκαλώντας σοβαρές επιπλοκές όπως φλεγμονώδη νόσο πυέλου, υπογονιμότητα σαλπιγγικού παράγοντα και έκτοπη κύηση. Έχει προταθεί τέλος συσχέτιση της χλαμυδιακής λοίμωξης με αυτόματες αποβολές και απώλεια κυήματος, χωρίς αυτό να έχει τεκμηριωθεί επαρκώς. Τα ανωτέρω καταδεικνύουν το σημαντικό ρόλο του C.trachomatis στη γυναικεία υπογονιμότητα και αδυναμία τεκνοποίησης. Ας δούμε τώρα πιο συγκεκριμένα ορισμένες εργασίες που εξετάζουν τη σχέση του C.Trachomatis με τις καθ’ έξιν αποβολές.

Chlamydia trachomatis και καθ’ έξιν αποβολές

Συνολικά μελετήθηκαν 12 εργασίες δημοσιευμένες στο διάστημα από το 1987 έως το 2005 εκ των οποίων οι 8 συσχετίζουν τα χλαμύδια με τις ΕΑΑ ενώ οι υπόλοιπες 4 καταλήγουν πως τέτοια σχέση δεν υπάρχει. Αν ωστόσο από τις μελετηθείσες εργασίες λάβουμε υπ’ όψιν μόνο τις 6 πιο σύγχρονες που έχουν δημοσιευτεί από το 1994 και εξής, οι απόψεις των ερευνητών είναι πραγματικά μοιρασμένες, καθώς οι 3 υποστηρίζουν την προαναφερθείσα συσχέτιση ενώ αντίθετα οι άλλοι 3 αποφαίνονται πως τέτοια σχέση δεν υπάρχει. Ήδη καθίσταται λοιπόν σαφές πως οι απόψεις των ειδικών στο συγκεκριμένο θέμα διίστανται και πως υπάρχει ανάγκη για περισσότερα δεδομένα και μελέτες προκειμένου να διαλευκανθεί το ζήτημα. Παρακάτω θα εξετάσουμε αναλυτικά μια μελέτη του Sugiura-Ogasawara και των συνεργατών που δημοσιεύτηκε το 2005 στο American Journal of Reproductive Immunology. Πρόκειται για την πρώτη προοπτική μελέτη που συγκρίνει την έκβαση μελλοντικής εγκυμοσύνης μεταξύ περιπτώσεων που είχαν και άλλων που δεν είχαν αντισώματα για το C.Trachomatis σε 504 γυναίκες με ιστορικό 2 ή περισσότερων συνεχόμενων αυτόματων αποβολών 1ου τριμήνου. Κατόπιν θα αναφερθούμε περιληπτικά στις υπόλοιπες εργασίες και στα συμπεράσματα στα οποία κατέληξαν οι μελετητές.

Ο Sugiura-Ogasawara και οι συνεργάτες πραγματοποίησαν μια προοπτική μελέτη σε 504 γυναίκες με ιστορικό 2 ή περισσότερων αποβολών 1ου τριμήνου. Η μελέτη έλαβε χώρα το χρονικό διάστημα από τον Ιούνιο του 1992 έως το Δεκέμβριο του 2000 και σ’ αυτή εξετάζεται η σχέση των IgA και IgG ανοσοσφαιρινών για χλαμύδια, με τις καθ’ έξιν αποβολές. Ο μέσος όρος (±SD) ηλικίας και προηγούμενου αριθμού αυτόματων αποβολών ήταν 30.2±4.7 και 2.7±1.2 αντίστοιχα. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε ενδελεχή έλεγχο όσον αφορά τους προδιαθεσικούς παράγοντες που σχετίζονται με καθ’ έξιν αποβολές. Περιπτώσεις με ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας και χρωμοσωμικές ανωμαλίες οποιουδήποτε εκ των δυο συντρόφων αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Όσον αφορά τα χλαμύδια ο έλεγχος περιελάμβανε εξέταση για IgA και IgG ανοσοσφαιρίνες ενώ επίσης εξετάστηκε χλαμυδιακό DNA από τον τραχηλικό βλεννογόνο. Σε όσες περιπτώσεις ανιχνεύτηκε χλαμυδιακό DNA δόθηκε αγωγή κλαριθρομυκίνης 400mg/ημέρα πριν την επακόλουθη εγκυμοσύνη. Συνολικά 504 ασθενείς έμειναν έγκυες και παρακολουθήθηκαν. Όλες οι γυναίκες παρέμειναν στο Nagoya City University Hospital περίπου για ένα μήνα στις 4 εβδομάδες εγκυμοσύνης ώστε να αποφευχθούν πιθανοί εξωτερικοί παράγοντες κινδύνου. IgA και IgG ανοσοσφαιρίνες έναντι του C.Trachomatis εξετάστηκαν σε 154 υγιείς μη έγκυες γυναίκες που απετέλεσαν την ομάδα των μαρτύρων. Ο προσδιορισμός των IgA και IgG ανοσοσφαιρινών έγινε με τη μέθοδο ELISA.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

53 (10.5%) από τις 504 ασθενείς είχαν IgA ανοσοσφαιρίνες για C.Trachomatis, συμπεριλαμβανομένων και των τεσσάρων θετικών για χλαμύδια DNA. 73 ασθενείς (14.5%) είχαν IgA και/ή IgG αντισώματα για C.Trachomatis. 26 από τις 154 γυναίκες της ομάδας των μαρτύρων (16.9%) είχαν IgA αντισώματα για C.Trachomatis και 34 μάρτυρες (22%) είχαν IgA και/ή IgG αντισώματα για C.Trachomatis. Δεν υπήρχαν διαφορές στις συχνότητες μεταξύ ασθενών και μαρτύρων.

Σε 233 από τις 504 ασθενείς δε δόθηκε καμία θεραπεία. Ο μέσος όρος (±SD) ηλικίας και προηγούμενων αποβολών ήταν 29.8±4.5 και 2.2±0.43. Οι 271 ασθενείς που έλαβαν αντιπηκτική αγωγή ή ανοσοθεραπεία με χορήγηση πατρικών λεμφοκυττάρων αποκλείστηκαν από την ανάλυση σχετικά με το αποτέλεσμα της εγκυμοσύνης.

Από τις ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία, 10 απ’ τις 30 (33.3%) θετικές για IgA και/ή IgG αντισώματα για C.Trachomatis (positive group) και 48 από τις 201 (23.9%) αρνητικές για IgA και IgG αντισώματα (negative group) απέβαλαν στη συνέχεια. Έκτοπη κύηση παρατηρήθηκε σε μια γυναίκα από το positive group και μια απ’ το negative group. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο ποσοστό των επακόλουθων αποβολών μεταξύ των δυο ομάδων.

Σε 20 από 28 περιπτώσεις αποβολών (71.4%) που μπορούσαν να αναλυθούν, βρέθηκαν να έχουν ανώμαλο εμβρυϊκό καρυότυπο. Όταν αυτές αποκλείστηκαν, 8 από 28 (28.6%) θετικές για IgA και/ή IgG αντισώματα για το C.Trachomatis και 30 από 183 (16.4%) που ήταν αρνητικές, απέβαλαν, με τη διαφορά μεταξύ των ποσοστών και πάλι να μην είναι σημαντική.

Στην παρούσα μελέτη συγκρίθηκαν ανοσολογικοί παράγοντες, ορμονικοί παράγοντες και παράγοντες πήξης αλλά κανένας δεν επηρεάστηκε από τη χλαμυδιακή λοίμωξη. Η χλαμυδιακή λοίμωξη επίσης δεν επηρέασε σημαντικά επακόλουθη αποβολή σε ασθενείς με ιστορικό ΕΑΑ που δε λάμβαναν είτε αντιπηκτική αγωγή, είτε ανοσοθεραπεία με χορήγηση πατρικών κυττάρων. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η παρουσία αντισωμάτων στον ορό έναντι του C.Trachomatis δε σχετίζεται με ΕΑΑ, επομένως οι ασθενείς δεν επωφελούνται από πιθανό screening για χλαμυδιακά IgG ή IgA αντισώματα. Έλεγχος ρουτίνας δε χρειάζεται γιατί τα IgG ή IgA αντισώματα για χλαμύδια δεν είναι χρήσιμα για την αναγνώριση ασθενών με αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ΕΑΑ.

Συμπερασματικά με βάση την παραπάνω προοπτική μελέτη, η παρουσία αντισωμάτων έναντι του C.Trachomatis δεν επηρεάζει το αποτέλεσμα μελλοντικής εγκυμοσύνης σε ασθενείς με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών.

Ωστόσο, όπως έχει ήδη αναφερθεί οι απόψεις των διαφόρων ερευνητών διίστανται καθώς έχουν δημοσιευτεί αρκετές άλλες εργασίες των οποίων τα δεδομένα και τα συμπεράσματα διαφέρουν τόσο μεταξύ τους, όσο και απ’ αυτά της προηγούμενης. Ο Witkinn SS και οι συνεργάτες του στη δική τους έρευνα καταλήγουν πως υψηλοί τίτλοι IgG αντισωμάτων για C.Trachomatis συσχετίζονται με ΕΑΑ και μάλιστα προτείνουν τρεις πιθανούς μηχανισμούς δράσης:

1. αναζωπύρωση λανθάνουσας χλαμυδιακής λοίμωξης
2. ενδομητρική βλάβη από παλαιότερη χλαμυδιακή λοίμωξη
3. ανοσιακή απάντηση σε έναν επίτοπο κοινό για ένα χλαμυδιακό και εμβρυϊκό αντιγόνο

Ο Paukku M και οι συνεργάτες αντιθέτως δε συσχετίζουν την παρουσία αντισωμάτων για C.Trachomatis στον ορό, με τις ΕΑΑ και συμπεραίνουν πως οι ασθενείς με ιστορικό ΕΑΑ δεν επωφελούνται από screening για αντιχλαμυδιακά IgA ή IgG αντισώματα. Ο Witkin SS σε γραπτή διαφωνία του με τον προηγούμενο ερευνητή καταλήγει πως τουλάχιστον στις ΗΠΑ θεωρείται φρόνιμο να αποκλείεται η παρουσία μιας χλαμυδιακής λοίμωξης σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές. Ο Daya S αναφέρει παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ αυξημένων τίτλων IgG αντιχλαμυδιακών αντισωμάτων και ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙ που ενοχοποιείται για ΕΑΑ. Ο Kishore et al παρατηρεί αντιχλαμυδιακά IgM οροθετικότητα σε ποσοστό 46.5% στην ομάδα των γυναικών με καθ’ έξιν αποβολές, σε αντιδιαστολή με το 13.8% της ομάδας των μαρτύρων. Επίσης στη μελέτη του καταδεικνύει ισχυρή συσχέτιση των αντιχλαμυδιακών IgM αντισωμάτων και των S-TORCH παραγόντων σε γυναίκες με ιστορικό ΕΑΑ. Ο Mezinova NN et al υποστηρίζει πως στα πλαίσια της συνδυασμένης θεραπείας ασθενών με ΕΑΑ θα πρέπει να συμπεριληφθούν και αντιχλαμυδιακοί παράγοντες σε ασθενείς με ιστορικό χλαμυδιακής λοίμωξης, διότι η εκρίζωση της λοίμωξης πριν την εγκυμοσύνη βελτιώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας των ΕΑΑ. Ο Rae R και οι συνεργάτες στη δική τους έρευνα αντιθέτως, καταλήγουν ότι δεν υπάρχει σχέση μεταξύ IgG αντιχλαμυδιακών αντισωμάτων και καθ’ έξιν αποβολών. Ο Magon T et al χρησιμοποιώντας την τεχνική PCR σε δείγματα που ελήφθησαν κατά την απόξεση έπειτα από αποβολή, παρατήρησε αυξημένη παρουσία του C.Trachomatis στους αποβληθέντες ιστούς. Αυτό υποδηλώνει τη μεγάλη σημασία του σχετικού screening ελέγχου γυναικών που είναι έγκυες ή που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη. Ο De Punzio et al εξετάζοντας έναν πιθανό ρόλο του C.Trachomatis στην ανεξήγητη υπογονιμότητα και στειρότητα στη μελέτη του δε βρίσκει διαφορά του ποσοστού χλαμυδιακής λοίμωξης των γυναικών με ιστορικό αποβολών, μεταξύ της ομάδας με ανεξήγητη υπογονιμότητα και στειρότητα και της ομάδας των μαρτύρων. Ο Olliaro P και οι συνεργάτες στη μελέτη τους πραγματοποίησαν έλεγχο screening για λοίμωξη από C.Trachomatis σε 101 γυναίκες με ιστορικό αγνώστου αιτιολογίας ΕΑΑ καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι δε φαίνεται να σχετίζεται η χλαμυδιακή λοίμωξη με αυξημένο κίνδυνο για καθ’ έξιν αποβολές. Τέλος ο Quinn PA και οι συνεργάτες στη μελέτη τους σημειώνουν μια αυξημένη συχνότητα αντιχλαμυδιακών αντισωμάτων σε γυναίκες με ΕΑΑ συγκριτικά με την ομάδα των μαρτύρων.

Συμπεράσματα

Οι καθ’ έξιν αποβολές είναι ένα από τα πεδία της ιατρικής που ιστορικά έχει επηρεαστεί από την επίμονη - πλην όμως μερικώς μόνο ικανοποιητική - έρευνα για την ανεύρεση λοιμογόνων αιτιολογικών παραγόντων. Συσχετίσεις έχουν πραγματοποιηθεί, ωστόσο κανένας μικροοργανισμός, μηδέ εξαιρουμένου του C.Trachomatis, δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς ως αιτιολογικός παράγων. Αυτό κατέστη προφανές παραπάνω με τη συνοπτική παράθεση των αλληλοαντικρουόμενων συμπερασμάτων των διαφόρων ερευνητών όσον αφορά το ρόλο του Chlamydia Trachomatis στις καθ’ έξιν αποβολές. Όπως έγινε φανερό, τα μέχρι τώρα δεδομένα αποτυγχάνουν να διασαφηνίσουν το ρόλο αυτό ο οποίος για την ώρα εξακολουθεί να παραμένει αμφιλεγόμενος.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005