Επιδημιολογία

Οι λοιμώξεις από CMV, οι περισσότερες από τις οποίες είναι υποκλινικές, είναι συχνές σε όλον τον κόσμο. Η συχνότητα της CMV λοίμωξης σε ένα δεδομένο πληθυσμό συσχετίζεται άμεσα με το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, με συνθήκες συνωστισμού και με κακή υγιεινή. Παρόλο που λίγα είναι γνωστά για την μετάδοση του ιού μεταξύ ατόμων, ο κίνδυνος απόκτησης CMV λοίμωξης είναι εν μέρει κατανοητός για ορισμένες ομάδες ηλικιών. Η λοίμωξη μπορεί να μεταδοθεί στο νεογέννητο κατά την δίοδό του μέσα από τον γεννητικό σωλήνα, όπου οι εκκρίσεις τραχήλου και κόλπου μπορεί να περιέχουν μολυσματικό ιό. Ο CMV μπορεί επίσης να μεταδοθεί στο νεογέννητο με το μητρικό γάλα κατά τον θηλασμό. Ως εκ τούτου, η αποβολή του CMV στα ούρα ή την σίελο είναι συχνή σε υγιή μικρά παιδιά, ιδιαίτερα σε παιδικούς σταθμούς. Είναι πιθανόν η ευρέως διαδεδομένη λοίμωξη ανάμεσα σε ασυμπτωματικά παιδιά να παίζει σημαντικό ρόλο στην εξάπλωση του ιού σε άλλα παιδιά και ενήλικες. Παρόλο που ο κίνδυνος λοίμωξης μετά από δεδομένη επαφή με ασυμπτωματικό άτομο που αποβάλλει τον ιό φαίνεται να είναι πολύ χαμηλός, ο ιός βρίσκεται σε τέτοια έκταση παντού, ώστε αναμφίβολα παρουσιάζονται επανειλημμένες ευκαιρίες έκθεσης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι σε έφηβους και ενήλικες μολυσματικός ιός που υπάρχει στις κολπικές εκκρίσεις, το σπέρμα και την σίελο μπορεί επίσης να μεταδοθεί με την σεξουαλική δραστηριότητα. Τελικά είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι σε οποιαδήποτε ομάδα ηλικιών ο ιός μπορεί να μεταφερθεί από το δότη στο λήπτη με τις μεταγγίσεις αίματος και την μεταμόσχευση οργάνων (νεφρού, καρδιάς, πνευμόνων και ήπατος).

Στις ΗΠΑ, όπως στοιχειοθετείται από την ανίχνευση του ιού στα ούρα κατά την γέννηση περίπου 2% όλων των νεογέννητων βρεφών έχουν μολυνθεί από τον CMV κατά την ενδομήτριο ζωή, τα περισσότερα από αυτά τα παιδιά φαίνονται φυσιολογικά και δεν παρουσιάζουν εμφανή νόσο μεγαλοκυτταρικών εγκλείστων. Δύο μελέτες όμως έχουν δείξει ότι σε ένα μικρό ποσοστό εμφανίζεται αργότερα ψυχοκινητική καθυστέρηση, νευροαισθητήριος απώλεια της ακοής, ή / και έλλειμμα στο διανοητικό πηλίκο. Έκδηλη νόσος μεγαλοκυτταρικών εγκλείστων παρατηρείται κατά την γέννηση στο 10% των βρεφών που μολύνθηκαν κατά την ενδομήτριο ζωή.

Παθογένεια

Αναγνωρίζονται 4 διαφορετικοί τύποι αλληλεπίδρασης μεταξύ ιού και ξενιστή:

α) Πρωτογενής λοίμωξη κατά την οποία ο ιός εγκαθίσταται αρχικά στον ξενιστή. Η μεγάλη πλειοψηφία των λοιμώξεων αυτών είναι ασυμπτωματικές για τα φυσιολογικά άτομα παρόλο που η διαπλακουντιακή μετάδοση του ιού κατά τη διάρκεια της κύησης μπορεί να προκαλέσει στο έμβρυο τη νόσο των μεγαλοκυτταρικών εγκλείστων. Η πιο συχνή κλινική εκδήλωση της λοίμωξης σε προηγουμένως υγιείς ενήλικες είναι η λοιμώδης μονοπυρήνωση.

β) Χρόνια επιμένουσα λοίμωξη: παρατηρείται ασυμπτωματική αποβολή του ιού από διάφορες εστίες (ούρα, σίελο, σπέρμα, εκκρίσεις τραχήλου και κόλπου) για μήνες ή χρόνια παρά την ύπαρξη ειδικής ανοσολογικής αντίδρασης εκ μέρους του ξενιστή.

γ) Λανθάνουσα λοίμωξη ή παραμονή του CMV σε κύτταρα ή ιστούς του ξενιστή σε μη αναδιπλασιαζόμενη μορφή.

δ) Επανεργοποίηση ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη κατά την οποία ο CMV επανεμφανίζεται σε αναδιπλασιαζόμενη μορφή.

Κλινική εικόνα

Μητρική λοίμωξη: Πάνω από 90% των μητρικών λοιμώξεων πρωτογενών ή επιμενουσών είναι ασυμπτωματικές. Σποραδικά η CMV παρουσιάζεται σαν μια συνδρομή Λοιμώδους Μονοπυρήνωσης με λευκοκυττάρωση, διαταραγμένες δοκιμασίες λειτουργίας ήπατος, πυρετό. Η μετρίου βαθμού φαρυγγίτιδα, μικρή λεμφαδενοπάθεια και απουσία ηπατοσπληνομεγαλίας και ο ίκτερος βοηθούν στην διαφοροδιάγνωση της λοίμωξης από CMV από το σύνδρομο της Λοιμώδους Μονοπυρήνωσης.

Νεογνική λοίμωξη: Το φάσμα της κλινικής εικόνας που προκαλείται από CMV στο έμβρυο και στο νεογνό είναι πολύ ευρύ. Από τα μολυσμένα νεογνά με συγγενή λοίμωξη 90% είναι τελείως ασυμπτωματικά κατά τη γέννηση. Κλινικώς εμφανής νόσος λαμβάνει χώρα σε 10% των απογόνων με συγγενή λοίμωξη από CMV.

Σε σοβαρότερες νεογνικές λοιμώξεις η κλινική εικόνα περιλαμβάνει: ηπατοσπληνομεγαλία, ίκτερο, θρομβοκυτοπενία, μικροκεφαλία, κώφωση, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, οπτική ατροφία, εγκεφαλικές αποτιτανώσεις.

Εργαστηριακά ευρήματα

Μητρική λοίμωξη: Επειδή είναι πάντα ασυμπτωματική η διάγνωσή της σπανίως είναι στις υποψίες του γιατρού. Ακόμα και όταν η κλινικώς εμφανής νόσος λαμβάνει χώρα, είναι γενικώς μετρίου βαθμού και η CMV λοίμωξη συνήθως δεν εκτιμάται ως πιθανή αιτία.

Αξιόπιστες δοκιμασίες ανίχνευσης IgG αντισωμάτων έναντι του CMV: Έμμεσος ανοσοφθορισμός, οροσυγκολλητικές αντιδράσεις, ανοσοενζυμική μέθοδος (ELISA). Περίπου 40% των ενηλίκων έχουν αντισώματα. Ένα μοναδικό θετικό αποτέλεσμα δεν οδηγεί απαραίτητα στην κατάδειξη πρόσφατης ή τρέχουσας λοίμωξης. Η ανάδειξη της ορομετατροπής είναι η καλύτερη πιστοποίηση της πρωτογενούς λοίμωξης. Αν η λοίμωξη έλαβε χώρα μέσα στους προηγούμενους 4 έως 8 μήνες, ειδικά IgM αντισώματα μπορούν να ανιχνευτούν στον ορό.

Προγεννητική διάγνωση

Προσφάτως, η προγεννητική διάγνωση της επίκτητης ενδομητρικής συγγενούς CMV λοίμωξης του εμβρύου έγινε διαθέσιμη χρησιμοποιώντας: υπερηχογράφημα, αμνιοπαρακέντηση και λήψη τροφοβλάστης και συμπληρωματική λήψη εμβρυϊκού δείγματος αίματος από τον ομφάλιο λώρο.

Οι Donner και οι συνεργάτες ανέφεραν ότι οι συνδυασμοί αυτών των tests οδήγησαν σε διάγνωση του CMV σε 13 από 16 προσβεβλημένα έμβρυα (ευαισθησία 81%). Η αμνιοπαρακέντηση διέγνωσε 12 από 13 περιπτώσεις CMV λοίμωξης. Από αυτές τις 12 περιπτώσεις, 4 είχαν αρνητικό αποτέλεσμα στην 1η αμνιοπαρακέντηση πριν τις 20 εβδομάδες- 4 με 8 εβδομάδες αργότερα 2η αμνιοπαρακέντηση ήταν θετική.

Σε υψηλή υποψία λοίμωξης από CMV (τεκμηριωμένη μητρική πρωτογενής λοίμωξη CMV) εάν η αρχική δοκιμασία είναι αρνητική το test θα πρέπει να επαναληφθεί 4 με 8 εβδομάδες αργότερα. Η ανίχνευση CMV IgM αντισώματος στο εμβρυϊκό αίμα έχει μια ευαισθησία 69%.

Θεραπεία

Δεν υπάρχει κάποια ειδική θεραπεία της CMV λοίμωξης. Στις γυναίκες με συνδρομή όμοια με Λοιμώδη Μονοπυρήνωση η θεραπεία είναι συμπτωματική. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ικανοποιητική θεραπεία για την συγγενή CMV λοίμωξη. Έγιναν προσπάθειες να χρησιμοποιήσουν αντιιικούς παράγοντες όπως: η αραβινοσίδη (Ara- A) και κυτοσίνη – αραβινοσίδη (Ara- C) για νεογνά με σοβαρή κλινική λοίμωξη αλλά αυτά τα φάρμακα είναι τοξικά.

Λόγω τοξικότητας αυτά τα αντιιικά φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται στην ασυμπτωματική CMV λοίμωξη.

Η ακυκλοβίρη δεν είναι δραστική έναντι του CMV ο οποίος αντίθετα με το σύμπλεγμα των Ερπητοϊών δεν συνθέτει δική του θυμιδινική κινάση. Γανκυκλοβίρη πρόσφατα δείχθηκε να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της CMV αμφιβληστροειδίτιδας στους HIV – μολυσμένους ασθενείς.

Άλλο φάρμακο, η φοσκαρνέτη αποδείχθηκε επίσης για τη θεραπεία της CMV αμφιβληστροειδίτιδας. Ωστόσο, καμία δημοσιευμένη εμπειρία με αυτά τα φάρμακα στην εγκυμοσύνη ή στα νεογνά είναι διαθέσιμη σήμερα.

Η διαμόρφωση ενός εμβολίου έναντι του CMV προτάθηκε ως ένας τρόπος πρόληψης της συγγενούς CMV λοίμωξης. Αν και ο CMV βρίσκεται στον ξενιστή ακόμα και με την εμφάνιση υψηλών τίτλων ειδικών αντισωμάτων και το υπάρχον μητρικό αντίσωμα δεν προστατεύει ενάντια σε συγγενείς λοιμώξεις, προηγούμενη λοίμωξη μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρής λοίμωξης του εμβρύου, ιδίως προστατεύει έναντι: θνησιμότητα, πνευματική καθυστέρηση, σημαντικά νευρολογικά προβλήματα. Ένα εμβόλιο με ζωντανό αδρανοποιημένο στέλεχος δοκιμάστηκε σε εθελοντές. Καθαρά με τεχνικές μοριακής βιολογίας ένα συνδυασμένο εμβόλιο μπορεί να επιτευχθεί για τον CMV. Η αξία αυτού του εμβολίου μπορεί να προλάβει όλους τους ενδομήτριους θανάτους και περίπου 90% των σοβαρών νευρολογικών επακόλουθων που σχετίζονται με τον συγγενή CMV δευτερευόντως της πρωτογενούς λοίμωξης η οποία λαμβάνει χώρα κάθε χρόνο στις ΗΠΑ.

Ο ρόλος των CMV στις καθ’ έξιν αποβολές

Σε έρευνα που έγινε στην Πολωνία διερευνήθηκε η διαγνωστική αξία των αντι- CMV και αντι- HPV- B19 αντι-ιικών αντισωμάτων σε μελέτες για τα αίτια των καθ’ έξΙν αποβολών.

Η παρουσία στον ορό αντι-CMV και αντί-HPV-B19 αντισωμάτων μελετήθηκε σε 11 γυναίκες, εντός της 1ης ημέρας μετά από επόμενη διαδοχική αυτόματη αποβολή στο 2ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και σε μια ομάδα μαρτύρων που αποτελείτο από 15 γυναίκες που βρίσκονταν στο 2ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Οι περισσότερες γυναίκες που μελετήθηκαν παρουσίασαν στον ορό τάξης IgG αντι- CMV αντισώματα και τα επίπεδα των αντισωμάτων αποδείχθηκαν σημαντικώς υψηλότερα στις γυναίκες με τις επαναλαμβανόμενες αποβολές. Οι ασθενείς συχνά εμφάνιζαν παράλληλη παρουσία στον ορό τάξης IgG αντί-HPV-B19 αντισώματα. Σε μια ασθενή αποκαλύφθηκε ένας γενικευμένος μη ανοσολογικής αρχής εμβρυϊκός ύδρωπας και ο ορός της περιείχε IgM και IgG αντισώματα έναντι του CMV και επίσης έναντι του HPV-B19. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι στην πλειοψηφία των γυναικών που μελετήθηκαν η αυτόματη αποβολή μπορεί να προκλήθηκε από εμβρυϊκή λοίμωξη λόγω επανενεργοποίησης χρόνιας CMV λοίμωξης κατά την πορεία της εγκυμοσύνης.

Σε άλλη μελέτη από τους Radcliffe, Hart & Francis αξιολογήθηκε η χυμική και η κυτταρική ανοσία έναντι του CMV σε γυναίκες με ιστορικό ΕΑΑ. Μια σημαντικώς χαμηλότερη παρουσία στον ορό των αντι-CMV αντισωμάτων παρατηρήθηκε στις γυναίκες που είχαν ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών σε σύγκριση είτε με τους συντρόφους τους είτε με όμοιας ηλικίας γυναίκες – μάρτυρες, κάτι που δεν ίσχυε για τα αντισώματα στον ορό έναντι ιών του συμπλέγματος των Ερπητοϊών. Επιπρόσθετα, υπήρχε μια σαφώς εξασθενημένη αντίδραση λεμφοκυτταρικού πολλαπλασιασμού ενάντια του CMV στις CMV-οροθετικές γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές σε σχέση με τις CMV – οροθετικές γυναίκες – μάρτυρες. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι οι γυναίκες με ανεξήγητες επαναλαμβανόμενες αποβολές εμφανίζουν δυσκολία στην αντίδραση έναντι λοίμωξης από CMV και είναι μεγάλης σημασίας η έννοια της ανοσολογικής θεραπείας με μετάγγιση λευκοκυττάρων.

Συγγραφείς ανέλυσαν τη χρησιμότητα των ειδικών ορολογικών δοκιμασιών ανίχνευσης των τάξης IgM και IgG αντι- CMV αντισωμάτων για την πρόληψη της πορείας της εγκυμοσύνης και την επιλογή της κατάλληλης ανοσολογικής θεραπείας στις γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών. Η ανίχνευση των ειδικών IgM και IgG αντι- CMV αντισωμάτων με την χρήση του Abbott diagnostic system αποδείχθηκε επαρκώς κατατοπιστική διότι επέτρεπε τη διαφορική διάγνωση της αιτίας των καθ’ έξιν αποβολών και την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Ο ενζυμικός ανοσοπροσδιορισμός της TBH στα δείγματα ορού των εγκύων βοήθησε στην παρακολούθηση της πορείας της εγκυμοσύνης.

Ένα καθορισμένο group 20 γυναικών με αυτόματες αποβολές άγνωστης αιτιολογίας, μελετήθηκε για την ανεύρεση καθοριστικών παραγόντων που επηρέαζαν την ανοσολογική απόκριση. Παρατηρήθηκε μια μικρή επικράτηση στον ορό των αντι- CMV αντισωμάτων αλλά δεν βρέθηκε κάτι ανάλογο όσον αφορά τα αντισώματα των υπολοίπων ιών του συμπλέγματος των Ερπητοϊών. Μόνο 2 (10%) από τις γυναίκες αυτές είχαν λεμφοκυτταροτοξικά αντισώματα που εμφανίζονταν μετά τις επαναλαμβανόμενες εγκυμοσύνες. Χαμηλοί τίτλοι αντι-σπερματικών αντισωμάτων ήταν παρόντες σε άλλες 2 από αυτές τις γυναίκες. Αντιθέτως δεν υπήρχε κάποια σημαντικώς αυξημένη τιμή HLA-A ή HLA-B αντιγόνου μεταξύ αυτών των ζευγαριών. Σε σύγκριση με μάρτυρες υπήρχε μια αυξημένη συχνότητα φανερής HLA-B αντιγονικής ομοζυγωτίας στις γυναίκες. Αυτά τα στοιχεία καταδεικνύουν έναν βαθμό μη ανοσολογικής ανταπόκρισης τόσο στον CMV όσο και στα αλλοαντιγόνα των επιφανειών του κυττάρου στις γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές και μαζί με άλλα στοιχεία προσφέρουν επιπρόσθετες αποδείξεις ότι ανοσογενετικά γεγονότα μπορούν να ρυθμίζουν την αναπαραγωγική επιτυχία.

Σε άλλες μελέτες χρησιμοποιήθηκε η PCR για να ανιχνεύσει τον CMV στους ιστούς εγκύων γυναικών που έχουν ιστορικό επανειλημμένων αυτόματων αποβολών. DNA συνελέχθη από 25 δείγματα ιστών από 21 έγκυες με τουλάχιστον 3 ανεξήγητες αυτόματες αποβολές. Ανέπαφο DNA απομονώθηκε επιτυχώς από 21 δείγματα σε 18 ασθενείς. Ιστολογικά γνωρίσματα λοίμωξης από CMV ήταν απολύτως απόντα απ’ αυτές τις περιπτώσεις και κανένα από αυτά τα δείγματα δεν περιείχε CMV DNA. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η λοίμωξη CMV των ιστών της εγκύου δεν είναι μια άμεση κοινή αιτία επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005