Έλλειψη στην έκφραση της προλακτίνης του ενδομητρίου στην πρώιμη εμφύτευση⁴⁸

Η εμφύτευση του εμβρύου και η επιτυχής εγκυμοσύνη απαιτούν πολύπλοκους μηχανισμούς και υψηλής συνεργασίας αλληλεπιδράσεις μεταξύ εμβρυονικών και ενδομητρικών παραγόντων. Η επάρκεια του ενδομητρίου για γονιμότητα μπορεί να εκτιμηθεί ιστολογικά με βιοψία κατά τη μέση ωχρινική φάση και η φυσιολογική ιστολογία του θεωρείται ότι αποτελεί ένα υποδεκτικό ενδομήτριο για κυοφορία. Καθώς περισσότερα γνωρίζουμε για τα γονιδιακά προϊόντα του ενδομητρίου φαίνεται ότι κάποια από αυτά υποστηρίζουν το έμβρυο και εγκαθιστούν την αρχική επικοινωνία με το ενδομήτριο η οποία συνεχίζεται καθ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Διάφοροι αυξητικοί παράγοντες και κυτοκίνες αποκαλύπτουν μια δυναμική έκφραση κατά τον εμμηνορρυσιακό κύκλο και σχετίζονται με την ενδομητρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση και υποδεκτικότητα. Πολλά από αυτά τα μόρια μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες της υποδεκτικότητας της μήτρας και θεωρούνται ότι μπορούν να ανιχνευθούν σε γυναίκες με κίνδυνο αποτυχίας εμφύτευσης.

Η προλακτίνη εκτός από τη βασική της έκκριση από τον πρόσθιο λοβό της υποφύσεως παράγεται και από εξωυποφυσιακούς ιστούς σε μικρότερο βαθμό με το ενδομήτριο να είναι η σημαντικότερη πηγή σύνθεσης και έκκρισης προλακτίνης. Συντίθεται από τα φθαρτοποιημένα κύτταρα του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές αναδεικνύεται η έκφραση της PRL στα στρωματικά διαμερίσματα του ενδομητρίου των περισσοτέρων αδένων. Η σύνθεση της PRL αυξάνει μέχρι τα τελικά στάδια της εγκυμοσύνης.

Η ενδομητρική PRL είναι παρόμοια με την υποφυσιακή ως προς της χημικές, βιολογικές και ανοσολογικές της ιδιότητες. Όμως το mRNA που κωδικοποιεί την ενδομητρική PRL(e-PRL) δομικώς είναι διαφορετικό από το υποφυσιακό λόγω της διαφορετικής περιοχής έναρξης της μεταγραφής ( promoter of transcription). Η χρήση διαφορετικού promoter εξηγεί τις διαφορετικές λειτουργίες των γονιδίων της PRL στους δύο ιστούς. Η προγεστερόνη πιστεύεται ότι είναι απαραίτητη για τη σύνθεση της e-PRL και τη διατήρηση της παραγωγής της.

Η χαμηλή ή η απουσία έκφρασης προγεστερινικών υποδοχέων σε φθαρτοποιημένα στρωματικά κύτταρα του ανθρωπίνου ενδομητρίου υποστηρίζει ότι η προγεστερόνη δεν επάγει την e-PRL γονιδιακή έκφραση άμεσα. Οι δράσεις της PRL διαμεσολαβούνται από έναν μεμβρανικό υποδοχέα της PRL ο οποίος είναι μέλος της υπεροικογένειας των υποδοχέων των κυτοκινών. Δια του υποδοχέα της η e-PRL διεγείρει τη φωσφορυλίωση μιας τυροσίνης της κινάσης 2 και των STAT 1, STAT 5 οι οποίοι είναι μεταγραφικοί παράγοντες. Προέρχονται από τα αρχικά Signal Transducer and Activator of Transcription.

Στη μη εγκυμονούσα μήτρα οι υποδοχείς της PRL(PRL-R) εντοπίζονται σε στρωματικά και αδενικά διαμερίσματα της μέσης και όψιμης εκκριτικής φάσης του ενδομητρίου. Εάν συμβεί εγκυμοσύνη η έκφραση του PRL-R διατηρείται και εντοπίζεται στον φθαρτό στη κυτταροτροφοβλάστη, στην πλακουντιακή τροφοβλάστη και στο αμνιακό υγρό.

Ερευνητές έχουν αποδείξει το ρόλο της e-PRL σε επίμυες με ομόζυγη μεταλλαγή στον PRL-R ότι είναι μη γόνιμα. Άλλες μελέτες σε εξέλιξη σχετίζονται με το αν η έκφραση γονιδίων απουσία της e-PRL μπορεί να οδηγήσει σε φθαρτοποίηση και επιβίωση του εμβρύου.

Η συνεργασία μεταξύ ePRL και PRL-R κατά την εγκυμοσύνη παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφύτευση και διατήρηση μιας εγκυμοσύνης. Διαταραχές μπορεί να οδηγήσουν σε καθ’ έξιν αποβολές .

Επομένως διαταραχές στην έκφραση ή ελάττωση της PRL του ενδομητρίου παρατηρούνται σε ασθενείς με αναπαραγωγική αποτυχία στις οποίες περιλαμβάνονται οι καθ έξιν αποβολές και η ανεξήγητη υπογονιμότητα.

Επίσης είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι κυτοκίνες οι οποίες προέρχονται από το ενδομήτριο και αυξητικοί παράγοντες παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην αναγνώριση μιας κύησης στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη στην εμφύτευση και τέλος στην επιτυχή περάτωση μιας εγκυμοσύνης. Πιθανά ελλείμματα στη βιολογική αλληλεπίδραση μεταξύ εμβρύου και μήτρας εξηγούν την αποτυχία εμφύτευσης.

Αν και με ανάλυση PCR οι υποδοχείς της PRL είναι παρόντες εντούτοις η έκφραση του mRNA της e-PRL ανευρίσκεται να ποικίλει σε ασθενείς με καθ έξιν αποβολές και ανεξήγητη υπογονιμότητα. Ακόμη και η ίδια η PRL μπορεί να επάγει την έκφραση του υποδοχέα της.

Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η έκφραση παραγόντων όπως η IL-6, 20α-HSD (hydroxysteroid dehydrogenase) και activin-a είναι απαραίτητες για τη φθαρτοποίηση και την εμβρυϊκή επιβίωση ενώ θεραπεία με PRL είναι ικανή να αποκαταστήσει τη γονιμότητα.

Αλλαγές του φθαρτού είναι απαραίτητες για τη σωστή εμφύτευση και η e-PRL μπορεί να είναι το κλειδί στην επικοινωνία μεταξύ βλαστοκύστεως και φθαρτού.

Μερικοί συγγραφείς προτείνουν ότι η τροποποίηση του ανοσολογικού περιβάλλοντος του ενδομητρίου με την έκφραση παραγόντων των αδενικών εκκρίσεων σε συνδυασμό με την e-PRL καθορίζουν την ανάπτυξη της τροφοβλάστης. Ακόμη ένας αριθμός μελετών περιγράφει τις δράσεις κυτοκινών που απελευθερώνονται από τα μακροφάγα του φθαρτού και από άλλα κύτταρα του μυελού των οστών στην έκλυση ενδομητρικής προλακτίνης. Σε κυτταροκαλλιέργειες του φθαρτού η δοσοεξαρτώμενη αναστολή της σύνθεσης της ePRL και η έκθεση σε παράγοντες όπως TNF-α, IL-1α, IL-β, TGF-β, IL-8, IFN-γ και το εκλυτικό πεπτίδιο της PRL αποδεικνύουν το σπουδαίο ρόλο της e-PRL στο δίκτυο των κυτοκινών του φθαρτού.

Συμπερασματικά τόσο οι καθ’ έξιν αποβολές όσο και η ανεξήγητη υπογονιμότητα σχετίζονται με ελαττωματική παραγωγή e-PRL.

Είναι γνωστό ότι το ανθρώπινο ενδομήτριο διέρχεται μορφολογικές και βιοχημικές αλλαγές κατά τον εμμηνορρυσιακό κύκλο σε απάντηση των κυκλοφορούντων Ε2 και προγεστερόνης που εκκρίνουν οι ωοθήκες. Στην ωχρινική φάση η εκκριτική δραστηριότητα του αδενικού επιθηλίου και των προ της φθαρτοπoίησης κυττάρων του στρώματος ενδομητρίου θεωρείται ότι απαντούν στην προγεστερόνη. Πιο συγκεκριμένα η απάντηση στην προγεστερόνη όπως και στην Ε2 διαμεσολαβείται από υποδοχείς που προκαλούν μεταγραφή συνδετο-εξαρτώμενη Κατ' αυτόν τον τρόπο οι στεροειδικές ορμόνες παίζουν ιδιαίτερο ρόλο στη μεταγραφή.

Η PRL και IGF binding protein 1 είναι παράγωγα γονιδίων των οποίων η έκφραση αυξάνει κατά την επαγόμενη από την προγεστερόνη φθαρτοποίηση και των οποίων η μεταγραφή ελέγχεται από πολύπλοκους μηχανισμούς.

Ο ρόλος των STATs στην έκφραση της PRL στα στρωματικά κύτταρα του ενδομητρίου⁴⁹

Οι STATs από τα αρχικά των Signal Tranducer Activator of Transcription είναι μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται στο κυτταρόπλασμα στρωματικών κύτταρων του ενδομητρίου από διάφορα μόρια. Η φωσφορυλίωση υπολειμμάτων σε όλα τα μέλη της οικογένειας των STATs συνεπάγεται την ανάπτυξη και διαφοροποίηση του ενδομητρίου.

Υπάρχουν οι STAT 1,3,5 και έχουν απομονωθεί από λιποκύτταρα, ηπατοκύτταρα και επιθήλιο του μαζικού αδένα. Στο ανθρώπινο ενδομήτριο η εκλεκτική έκφραση του STAT 5 προκαλεί την έκφραση του γονιδίου της προλακτίνης. Υπάρχουν έρευνες που υποστηρίζουν ότι αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που σχετίζονται με καθ’ έξιν αποβολές μπορεί να παρεμποδίζουν τη λειτουργία του φθαρτού και να αναστέλλουν την παραγωγή της προλακτίνης καθώς και την παραγωγή της IGF bindig protein 1.

Παρατηρήθηκε λοιπόν ότι η παραγωγή προλακτίνης και IGF bindig protein- 1 στο φθαρτό αναστέλλεται από αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που ανιχνεύονται στον ορό γυναικών με ιστορικό καθ έξιν αποβολών Αυτές οι άμεσες δράσεις πάνω στα κύτταρα του ενδομητρίου νωρίς στη διαδικασία της φθαρτοποίησης μπορούν να μελετηθούν με μονοκλωνικά αντισώματα του τύπου ID2 τα οποία αντιδρούν με το σύμπλεγμα β2-γλυκοπρωτεϊνης/φωσφολιπίδια που είναι και ο μείζων στόχος των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Ενδοκρινικές ανωμαλίες κατά την θυλακινική φάση του εμμηνορρυσιακού κύκλου σε γυναίκες με καθ έξιν αποβολές⁵⁰

Οι καθ έξιν αποβολές αποτελούν πολυπαραγοντική διαταραχή όπου οι ενδοκρινικές ανωμαλίες μπορεί να είναι υπεύθυνες για κάποιο ποσοστό αυτών.

Οι πρώτες μελέτες επικεντρώθηκαν στην ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης την μειωμένη προγεστερόνη και τη μικρή διάρκεια της δεύτερης φάσης του κύκλου.

Πρόσφατες συσχετίσεις των καθ’ έξιν αποβολών αποτελούν οι καταστάσεις που προκαλούν αμηνόρροια αυτοανοσοενδοκρινολογικές διαταραχές υπερανδρογοναιμία παχυσαρκία και το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών.

Λίγες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για το ρόλο των ενδοκρινολογικών ανωμαλιών κατά την θυλακινική φάση. Όμως και οι δύο φάσεις του κύκλου θα πρέπει να θεωρούνται ως ένα ενιαίο φαινόμενο γιατί η ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου σχετίζεται με ανεπαρκή θυλακινική ανάπτυξη πρώιμη ωχρινοποίηση και μη ισορροπημένα βασικά επίπεδα ορμονών κατά την θυλακινική φάση. Σε αυτές τις καταστάσεις προστίθεται και η αυξημένη προλακτίνη και η ανδροστενδιόνη.

Υπάρχουν λοιπόν μελέτες που υποστηρίζουν ότι γυναίκες με ιστορικό καθ έξιν αποβολών έχουν υψηλές συγκεντρώσεις προλακτίνης και ανδροστενδιόνης στη θυλακινική φάση. Ακόμη αρκετοί ερευνητές συσχετίζουν την υπερπρολακτιναιμία με υπερέκκριση της LH. Βέβαια δε θα πρέπει να παραλείπουμε ότι εκτός από την υπερπρολακτιναιμία και η υποπρολακτιναιμία αυτή τη φορά από το φθαρτοποιημένο ενδομήτριο όπως αναφέραμε σχετίζεται με καθ έξιν αποβολές .

Επίσης η συχνότητα των ενδοκρινικών ανωμαλιών κατά την θυλακινική φάση του εμμηνορρυσιακού κύκλου σε γυναίκες με ιστορικό καθ έξη αποβολών μπορεί να μελετηθεί αν αποκλεισθούν αίτια όπως κληρονομούμενες χρωματοσωμικές ανωμαλίες ή ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας.

Ανακεφαλαιώνοντας έρευνες έχουν αποδείξει ότι οι καθ έξιν αποβολές σχετίζονται με διαταραχές στην έκκριση προλακτίνης και ανδρογόνων κατά την θυλακινική φάση του κύκλου.

Φαίνεται πως η διόρθωση της υπερπρολακτιναιμίας με τρόπους που θα αναφερθούν παρακάτω αλλά και της υπερανδρογοναιμίας μπορεί να μειώσει το ποσοστό των καθ έξιν αποβολών.

Θα πρέπει επίσης να προσθέσουμε ότι η υπερπρολακτιναιμία είτε ως αληθής ή ως λανθάνουσα επηρεάζει τον υποθαλαμο-υποφυσιακό-ωοθηκικό άξονα και καταλήγουν σε ανεπαρκή θυλακινική φάση και ωριμότητα του ωοκυττάρου

Να σημειωθεί ότι ένας αριθμός ασθενών με καθ έξιν αποβολές έχουν διαταραχές της προλακτίνης χωρίς κλινικές εκδηλώσεις ωοθηκικής ή εμμηνορρυσιακής δυσλειτουργίας.

Όλα τα δεδομένα συγκλίνουν προς την άποψη ότι η αποκατάσταση των επιπέδων προλακτίνης στον ορό είναι απαραίτητη σε γυναίκες με καθ έξη αποβολές.

Κριτήρια υπερπρολακτιναιμίας

• Φυσιολογική PRL : <10ng/ml των βασικών επιπέδων
• PRL μετά από 30 min χορήγησης TRH:<86 ng/ml
• Λανθάνουσα υπερπρολακτιναιμία:PRL<10ng/ml των βασικών και μετά από 30 min χορήγησης TRH>86 ng/ml
• Αληθής υπερπρολακτιναιμία:>10ng/ml
• Τα πιο ευρέως αποδεκτό κριτήριο υπερπρολακτιναιμίας είναι στον ορό επίπεδα >ή = από 14-15ng/ml

Θεραπεία εκλογής της υπερπρολακτιναιμίας αποτελεί η βρωμοκρυπτίνη η οποία αποκαθιστά τα επίπεδα της PRL. Όμως και η αποκατάσταση της TRH είναι σημαντικό για τη μείωση των καθ έξιν αποβολών.

Η βρωμοκρυπτίνη έχει πολύπλοκες δράσεις βιολογικές, ενδοκρινολογικές αλλά και ανοσολογικές. Γι’ αυτό μπορεί να θεραπεύσει και τα ανοσολογικά αίτια των καθ’ έξιν αποβολών.

Ενδοκρινολογικοί και ενδομητρικοί παράγοντες των καθ’ έξιν αποβολών⁵¹

Είδαμε ότι ως καθ’ έξιν αποβολές ορίζονται η απώλεια τριών ή περισσοτέρων συνεχόμενων κυήσεων. Είναι μια ετερογενής κατάσταση με έναν αριθμό από ποικίλα αίτια. Τα άγνωστα αίτια καλύπτουν το 50% των περιπτώσεων. Μεταξύ των πιθανών αιτιολογικών παραγόντων ο ρόλος που διαδραματίζουν οι ενδοκρινολογικοί και ενδομητρικοί παράγοντες εξ έχουσα θέση έχει η υπερπρολακτιναιμία η υπερέκκριση της LΗ και η ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου.

Για να εξετάσουμε το ρόλο των ανωτέρω παραγόντων θα πρέπει σε γυναίκες με ιστορικό καθ έξη αποβολών να αποκλεισθούν οι χρωμοσωμικές βλάβες να υπάρχουν αρνητικά τεστ καρδιολιπίνης και αντιπηκτικών του λύκου φυσιολογική πηκτικότητα ενώ η πυελική υπερηχογραφία και η υστεροσαλπιγγογραφία να μη δείχνει δομικές και ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας.

Για την ενδοκρινολογική μελέτη

Την ημέρα 3-5 του κύκλου εξετάζουμε την FSH, LH, PRL, Sex Hormone Binding Globulin, Τεστοστερόνη, ανδροστενδιόνη, δοκιμασίες θυρεοειδικής λειτουργίας.

Την ημέρα 21 προγεστερόνη οιστραδιόλη (Ε2). Σε μερικές περιπτώσεις δείγματα ούρων για τη μέτρηση της LH.

Δείγματα ορού

Δείγματα ενδομητρίου από λειτουργικό τμήμα της μήτρας για βιοψία

Σε κάθε μελέτη θα πρέπει να υπάρχει ένα control group που να αποτελείται από γυναίκες χωρίς προηγούμενες αποβολές και με σταθερό κύκλο 23-25 ημερών

Υπερέκκριση της LΗ παραδοσιακά ορίζεται όταν οι τιμές της είναι ανώτερες των 10IU/L

Η υπερέκκριση της LH μπορεί να θεωρηθεί δείκτης αποβολών. Διάφορες μελέτες εξετάζουν τη συχνότητα της υψηλής LH στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών σε γυναίκες με καθ έξη αποβολές. Η υπερανδρογοναιμία μπορεί να είναι αποτέλεσμα αυξημένης παραγωγής ανδρογόνων στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών ή να παράγονται από τα επινεφρίδια. Ακόμη μπορεί να είναι αποτέλεσμα ή καλύτερα έμμεση συνέπεια χαμηλής Sex Hormone Binding Globulin

Πρόσφατες in vitro μελέτες υποστηρίζουν ότι τα ανδρογόνα προκαλούν αύξηση του υποδοχέα το επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα στα στρωματικά κύτταρα του ενδομητρίου και επίσης μειώνουν την εκκριτική δραστηριότητα των αδενικών κυττάρων προκαλώντας μείωση του PP14 κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Το PP14 αποτελεί έναν βιοχημικό δείκτη της ενδομητρικής λειτουργίας. Αυτή η μείωση αντικατοπτρίζει το ρόλο των ανδρογόνων στα αδενικά ενδομητρικά κύτταρα

ΥΠΕΡΠΡΟΛΑΚΤΙΝΑΙΜΙΑ⁵²  (τιμές PRL στον ορό άνω των 1000IU/L)

Ένας αριθμός μελετών έχει καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η υπερπρολακτιναιμία σχετίζεται με καθ έξη αποβολές . Οι Tal et al.ανακοίνωσαν ότι η προλακτίνη που τη συσχέτισαν με το stress προκαλούσε μείωση της hCG από τον πρώιμα σχηματισμένο πλακούντα in vitro.

Οι Ben-David et al υποστήριξαν ότι η υπερπρολακτιναιμία μπορεί να επηρεάσει τη θυλακινική φάση του κύκλου προ της ωοθυλακιορρηξίας

Για τη διερεύνηση της υπερπρολακτιναιμίας απαιτούνται αρκετά δείγματα αίματος

• 1 στη μέση θυλακινική φάση
• 3 με 4 δείγματα κατά την αναμενόμενη ωοθυλακιορρηξία
• ένα στη μέση ωχρινική

Η αύξηση περισσότερο από 200% της PRL στη μέση θυλακινική φάση του κύκλου δηλαδή στη φάση της κορύφωσης της θυλακιώδους ωριμότητας σχετίζεται με ανεξήγητη γονιμότητα και καθ έξιν αποβολές

Η χρήση της βρωμοκρυπτίνης σε γυναίκες με ιστορικό καθ έξη αποβολών και υπερπρολακτιναιμία ήταν επιτυχής στην πρόκληση εγκυμοσύνης στο 85,7% σε σχέση με το control group που το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 52,4%

Η προλακτίνη όπως και οι υπόλοιποι ενδοκρινολογικοί παράγοντες (FSH,LH, η προγεστερόνη, τεστοστερόνη DHEAS, 17 ΟΗ-προγεστερόνη. TSH, ανδροστενδιόνη δε διαφέρουν μεταξύ παχύσαρκων(BMI>25) και μη γυναικών.

Αν η αποβολή θεωρηθεί ως ένα απλουστευμένο μοντέλο μεταξύ δύο κυρίων παραγόντων του εμβρύου και του ενδομητρίου είναι πιθανό ότι όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των προηγουμένων αποβολών τόσο μικρότερη συσχέτιση υπάρχει με ανώμαλο καρυότυπο από την πλευρά του εμβρύου αλλά μεγαλύτερη συσχέτιση με ελαττωματικούς ενδομητρικούς παράγοντες.

Stress και προλακτίνη

Κατά την εγκυμοσύνη η αύξηση του LH/CG υποδοχέα στο ωχρό σωμάτιο ευρίσκεται υπό τον ορμονικό έλεγχο της προλακτίνης. Αναστολή της υποφυσιακής έκκρισης της προλακτίνης σε επίμυες που ελάμβαναν βρωμοκρυπτίνη προκάλεσε μείωση του mRNA LH/CG υποδοχέα και ακόμη μείωσε την προγεστερόνη οδηγώντας σε αποβολή.

Στον άνθρωπο η χρονία ή παροδική υπερπρολακτιναιμία σχετίζεται με δυσλειτουργία στην θυλακινική φάση.

Πρόσφατα υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η υψηλή προλακτίνη μπορεί να εκδηλώσει αντιγοναδικές δράσεις μέσω της μείωσης των διαθέσιμων LH υποδοχέων της ωοθήκης. Αύξηση στο πλάσμα της προλακτίνης λόγω στρες είναι καλά μελετημένη και μπορεί να οδηγήσει σε γαλακτόρροια σε θηλαστικά όπως και στον άνθρωπο.

Παρακάτω παρατίθενται τα αποτελέσματα μελετών στα οποία υπάρχει συσχέτιση μεταξύ υπερπρολακτιναιμίας και καθ έξιν αποβολές.

1. Διαταραχές της προλακτίνης σε ασθενείς με καθ έξιν αποβολές (Ando N. Gorai et al)

35 περιπτώσεις εγκυμοσύνης με 21 μηνών παρακολούθηση,68 γυναικών με υπογονιμότητα και υπερπρολακτιναιμία. Βρωμοκρυπτίνη δόθηκε σε 33 ασθενείς και 26 συνέλαβαν((76%). Η παρουσία ή απουσία καταμήνιων κύκλων και γαλακτόρροια σε μη γόνιμες υπερπρολακτιναιμικές γυναίκες θεραπευόμενες με βρωμοκρυπτίνη δεν επηρέασε αξιοσημείωτα το ποσοστό επιτυχούς εγκυμοσύνης. Καμία επιπλοκή από την υπόφυση δε σημειώθηκε και καμία αλλαγή στην ακτινολογική απεικόνιση του τουρκικού εφιππίου.

Συμπέρασμα: Η υπερπρολακτιναιμία είναι προγνωστικός παράγων υπογονιμότητας και η πλειοψηφία των ασθενών γίνονται γόνιμες μετά από θεραπεία με βρωμοκρυπτίνη. Καμία συγγενής ανωμαλία των νεογνών ή αύξηση του ποσοστού των αποβολών δε σημειώθηκε μετά από τη θεραπεία με βρωμοκρυπτίνη.

2. Λειτουργική κατάσταση υποφυσιακού-ωοθηκικού άξονα σε γυναίκες με καθ έξιν αποβολές (Baituraeva et al)

57 υπερπρολακτιναιμικές γυναίκες(5 με υποφυσιακό μακροαδένωμα, 20 με μικροαδένωμα και 32 με φυσιολογική ακτινογραφία τουρκικού εφιππίου.10 εγκυμοσύνες ήταν αυτόματες σε γυναίκες με ήπια υπερπρολακτιναιμία, 2 επιτεύχθησαν με εξωγενή χορήγηση γοναδοτροφινών, 2 με κλομιφένη 42 με βρωμοκρυπτίνη, 9 με μετεργολίνη, 4 μετά από εκλεκτική υποφυσιακή αδενεκτομή. Παρατηρούμενες επιπλοκές αυτόματες αποβολές 10, κεφαλαλγία 7 αύξηση του εφιππίου 5, αμφικροταφική ημιανοψία 1. Μεταξύ των 24 γυναικών των οποίων τα επίπεδα προλακτίνης αυξήθηκαν 1 μήνα μετά από τον τοκετό και τη γαλουχία ,8 έδειξαν μείωση στην προλακτίνη. Σε αντίθεση καμία αλλαγή δεν συνέβη όταν η εγκυμοσύνη κατέληξε σε αποβολή. Τα στοιχεία αυτά καταλήγουν στα εξής συμπεράσματα

α. Η σύλληψη δεν είναι ασυνήθης σε ασθενείς με ήπια υπερπρολακτιναιμία

β. Η εγκυμοσύνη μπορεί να επιτευχθεί με ασφάλεια χωρίς προηγούμενη χειρουργική ή ακτινοθεραπευτική αντιμετώπιση υπερπρολακτιναιμικές ασθενείς εκτός εκείνων με υποφυσιακά αδενώματα και βιοχημική βελτίωση μετά την εγκυμοσύνη

3. Ενδομητρική διαφοροποίηση στην περιεμφυτευτική φάση σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές. Μορφολογική και ανοσοϊστοχημική μελέτη (Fertility Sterility Nov 1994 62/5)

Σκοπός η σύγκριση με το φυσιολογικό ενδομήτριο γόνιμων γυναικών. Συμπέρασμα η κατάλληλη χρονικά λήψη ενδομητρικής βιοψίας μπορεί να οδηγήσει στη διερεύνηση των καθ έξη αποβολών

4. Επίδραση των επιπέδων προλακτίνης του ορού στην ωχρινική φάση του κύκλου (Zhongua et al)

Εξετάσθηκαν 30 ασθενείς με ιστορικό καθ έξη αποβολών. Μελετήθηκαν οι ακόλουθες παράμετροι επίπεδα PRL στον ορό με ραδιοανοσολογικές μεθόδους κατά τη θυλακινική και ωχρινική φάση του κύκλου, υπερηχογραφικός έλεγχος των ωοθηκών και ενδομητρικές βιοψίες

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Στατιστικά σημαντική αύξηση της προλακτίνης σε γυναίκες με καθ έξη αποβολές p<0,05. Επίδραση στη θυλακινική φάση του κύκλου. Συσχετισμός και με ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου.

5. TRH διεγείρει την έκκριση της προλακτίνης αλλά η ανταπόκριση είναι χαμηλότερη σε γυναίκες με αποτυχία εγκυμοσύνης (Mc Donald et al)

Συμπέρασμα: Η προλακτίνη είναι χαρακτηριστική στην αιτιολογία των πρώιμων απωλειών εγκυμοσύνης και η βασική ή κατόπιν διέγερσης μέτρηση της έχει αξία στην πρόγνωση του αποτελέσματος μιας πιθανής κύησης.

Δεδομένου τη συσχέτιση της υπερπρολακτιναιμίας με τις καθ’ έξιν αποβολές κρίνεται σκόπιμο η αναφορά στο προλακτίνωμα.

ΠΡΟΛΑΚΤΙΝΩΜΑ⁵³

Εισαγωγή

Το προλακτίνωμα είναι η πιο συχνή διαγνωσμένη λειτουργική διαταραχή των υποφυσιακών όγκων. Αντιπροσωπεύει το 30% όλων των υποφυσιακών όγκων και περίπου το 50% των υποφυσιακών αδενωμάτων σε τυχαιοποιημένες σειρές. Όταν στη δεκαετία του 70 επιτεύχθηκε η μέτρηση της προλακτίνης στο ορό η θεραπεία του προλακτινώματος ήταν αμφιλεγόμενη. Σε χώρες που δεν ήταν εφικτή η θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης όπως η Βόρεια Αμερική και ο Καναδάς όλες οι περιπτώσεις αντιμετωπίζονταν χειρουργικά. Σε αντίθεση με την Βόρεια Ευρώπη και το Ηνωμένο Βασίλειο, τις Σκανδιναβικές χώρες που χρησιμοποιούνταν κυρίως οι αγωνιστές ντοπαμίνης.

Στις πρώτες μελέτες η βρωμοκρυπτίνη έγινε νωρίς αντιληπτό ότι είναι αποτελεσματική στην αναστολή της έκκρισης της PRL, και ότι συντελεί στη μείωση του μεγέθους του προλακτινώματος. Πρόσφατα νεώτεροι παράγοντες ανακαλύφθηκαν και βρέθηκαν ότι είναι εξ ίσου αποτελεσματικοί και με λιγότερες ανεπιθύμητες δράσεις. Το προλακτίνωμα είναι ο μοναδικός όγκος της υπόφυσης για τον οποίο υπάρχει αποτελεσματική και διαθέσιμη ιατρική θεραπεία. Η δε χειρουργική θεραπεία παρέχει εξ ίσου καλά αποτελέσματα με άλλους ορμονοεκκριτικούς όγκους της υποφύσεως. Πολλές φορές εκτός από τη χειρουργική εφαρμόζεται και η ακτινοθεραπεία.

Αυτό το κεφάλαιο πραγματεύεται την παθοφυσιολογία, τις κλινικές εκδηλώσεις και την τρέχουσα θεραπευτική αντιμετώπιση του προλακτινώματος η οποία εξατομικεύεται ανάλογα με την κλινική κατάσταση.

Παθολογική φυσιολογία:

Η προλακτίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη η οποία συντίθεται και παράγεται από τα λακτοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υποφύσεως. Ο ρόλος της PRL είναι η έναρξη και η διατήρηση της γαλουχίας. Η προλακτίνη παράγεται κατά ώσεις με ρυθμό 4 έως 14 ώσεις ημερησίως. Ο ανασταλτικός παράγων της προλακτίνης ακολουθεί συγκεκριμένο μονοπάτι δια του υποθαλαμοϋποφυσιακού πυλαίου συστήματος. Παρ’ όλο αυτά τραυματισμοί του υποθαλάμου ή του υποφυσιακού μίσχου (stalk), αιμορραγία, πίεση από όγκο μπορούν να καταλήξουν σε υπερπρολακτιναιμία διεγείροντας το μονοπάτι του PIF. H υπερπρολακτιναιμία μπορεί να είναι ήπια και είναι γνωστή ως επίδραση του μίσχοι (stalk effect) ή ψευδοπρολακτίνωμα. Η ντοπαμίνη ο πιο γνωστός αναστολέας της δρα σε D2 υποδοχείς της μεμβράνης των λακτοτρόπων κυττάρων. Άλλοι παράγοντες είναι το GABA και το πεπτίδιο το σχετιζόμενο με τις γοναδοτροπίνες.

Ο μηχανισμός με τον οποίο ξεκινά η νεοπλασματική διαδικασία των λακτοτρόπων κυττάρων και που καταλήγει σε αδένωμα που παράγει προλακτίνη δεν είναι πλήρως γνωστός. Παρ όλα αυτά έχουν αναπτυχθεί δύο αντικρουόμενες θεωρίες:

1. Η γένεση του προλακτινώματος μπορεί να είναι αποτέλεσμα υποθαλαμικής δυσλειτουργίας που έχει να κάνει με υπερβολικά τροφικά ερεθίσματα ή με σωματικές μεταλλάξεις των λακτοτρόπων κυττάρων
2. Η δεύτερη θεωρία τονίζει το ρόλο της υποφύσεως και συνδυάζεται με τη μονοκλωνική προέλευση του προλακτινώματος υποστηρίζοντας τη σωματική μετάλλαξη ενός μόνο κυττάρου.

Αν ισχύει η υποθαλαμική υπόθεση θα πρέπει το προλακτίνωμα να οφείλεται σε πολυκλωνική ενεργοποίηση των λακτοτρόπων κυττάρων.

Ακόμη ιδιαίτερες σωματικές μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων που μπορεί να καταλήξουν σε MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia) όπως είναι το γονίδιο του Ρετινοβλαστώματος και ακόμη το p53.

Στο MEN1 υπάρχει γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη όγκων των παραθυρεοειδών αδένων των παγκρεατικών νησιδιακών κυττάρων, εκτός από τους όγκους της υποφύσεως Υποφυσιακά αδενώματα που παράγουν και αυξητική ορμόνη αναγνωρίζονται από τη γενετική βλάβη της απώλειας του αλληλίου γονιδίου που καταλήγει στο σύνδρομο MEN1 στην περιοχή 11q13. Ακόμη ιδιαίτερες μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν σε ογκογονίδια όπως το v-fos και το H-ras.

Έκτοπη παραγωγή προλακτίνης είναι εξαιρετικά σπάνια. Αναφέρεται μόνο σε σποραδικές περιπτώσεις που αφορούν αδιαφοροποίητα καρκινώματα των πνευμόνων και στο υπερνέφρωμα

Κλινικές εκδηλώσεις

Προκύπτουν από την υπερπρολακτιναιμία και από την επέκταση στους γύρω ιστούς. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας προκαλείται ολιγομηνόρροια, δευτεροπαθής αμηνόρροια στειρότητα και μειωμένη λίμπιντο. Ακόμη ξηρότητα του κολπικού βλεννογόνου εξ αιτίας της οιστρογονικής ανεπάρκειας, αύξηση του σωματικού βάρους και ψυχολογικές επιπτώσεις όπως κατάθλιψη και ευερεθιστότητα.

Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι όγκοι αυτοί παραμένουν αδιάγνωστοι εκτός αν αυξηθούν σημαντικά και προκαλέσουν φαινόμενα μάζης. Οι εκδηλώσεις αυτές τις περισσότερες περιπτώσεις αφορούν διαταραχές των οπτικών πεδίων υπο- υποφυσιακή λειτουργία οφθαλμοπληγία, κεφαλαλγία, και σε –μερικές περιπτώσεις υδροκέφαλο που οφείλεται στη συμπίεση ή απόφραξη του τρήματος του Monro.

Ο μηχανισμός με τον οποίο η υπερπρολακτιναιμία προκαλεί υπογοναδισμό δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Η πιο πιθανή θεωρία είναι ότι η προλακτίνη μετά από αλλαγές στον ανασταλτικό ρόλο της ντοπαμίνης προκαλεί μείωση της υποθαλαμικής GnRH, καθώς και διακοπή της κατά ώσεις έκκρισης της LH.Με βάση αυτή τη θεωρία η κατά ώσεις εξωγενής χορήγηση της GnRH, αποκαθιστά τον εμμηνορρυσιακό κύκλο σε υπερπρολακτιναιμικές γυναίκες. Επίσης η μη θεραπευθείσα υπερπρολακτιναιμία προκαλεί απομετάλλωση των οστών η οποία αποδίδεται όχι άμεσα στην υπερπρολακτιναιμία αλλά στον υπογοναδισμό. Ως γνωστόν η οστική πυκνότητα είναι φυσιολογική αν δεν υπάρχουν διαταραχές στον εμμηνορρυσιακό κύκλο.

Διαγνωστική Προσέγγιση

Καθώς η υπερπρολακτιναιμία δεν αποδίδεται πάντα σε προλακτίνωμα θα πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από παθολογικές καταστάσεις όπως η νεφρική ανεπάρκεια, ο υποθυρεοειδισμός αλλά ακόμη και η εγκυμοσύνη ή η λήψη φαρμάκων. Η αύξηση της προλακτίνης πάνω από 200ng/ml και η απουσία εγκυμοσύνης είναι ενδεικτική προλακτινώματος. Σημαντική δοκιμασία για την διαγνωστική προσπέλαση σε αυτές τις περιπτώσεις αποτελεί η δοκιμασία TRH.

Σε παρουσία όγκων της υποφύσεως είναι απαραίτητη η διερεύνηση των υπολοίπων υποφυσιακών ορμονών. Η πρόσθια υποφυσιακή λειτουργία εκτιμάται με δοκιμασίες ACTH, TRH, GnRH, CRH, GRH διέγερση και ακόμη απαιτούνται δοκιμασίες φόρτισης με γλυκόζη και έλεγχος για πιθανή αντίσταση στην ινσουλίνη.

Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη εξέταση είναι η απεικόνιση με Μαγνητική Τομογραφία(MRI). Η MRI όχι μόνο υποδεικνύει το μέγεθος του όγκου, την επέκταση τους χαρακτήρες τις αιμορραγικές ή κυστικές αλλοιώσεις σε Τ2 ακολουθίες αλλά συμβάλλει και στο διαχωρισμό του όγκου από τις γύρω ανατομικές δομές. Σε Τ1 ακολουθίες πριν και μετά την έγχυση παραμαγνητικών ουσιών(Gadolinium)

Άλλες απεικονιστικές εξετάσεις αποτελούν η μαγνητική αγγειογραφία (MRA) και η αξονική τομογραφία με ανασύνθεση του τουρκικού εφιππίου για την διαπίστωση διήθησης των οστικών δομών του τουρκικού εφιππίου ή την επέκταση προς το σφηνοειδή κόλπο.

Η εξέταση των οπτικών πεδίων και της οπτικής οξύτητος είναι εξ ίσου απαραίτητη.

Η επέκταση του όγκου ακόμη μπορεί να οδηγήσει σε πίεση της ΙΙΙ ΙV VI εγκεφαλικής συζυγίας. Το τρίδυμο νεύρο(V) ελάχιστες φορές εμπλέκεται. Ακόμη μερικοί ασθενείς αναφέρουν περικογχικό πόνο που υφίεται με την απομάκρυνση του όγκου.

Ιδιαίτερη προσοχή αποτελεί η «υποφυσιακή αποπληξία» η οποία μπορεί να εκδηλωθεί μετά από οξεία αιμορραγία ή έμφρακτο του υποφυσιακού αδενώματος. Συχνά σε αυτές τις περιπτώσεις έχουμε συμπτωματολογία από το κοινό κινητικό νεύρο (ΙΙΙ)

Θεραπευτικές Επιλογές

Υπάρχουν τέσσερις θεραπευτικές επιλογές παρακολούθηση, φαρμακευτική θεραπεία, χειρουργική, ακτινοθεραπεία. Η απόφαση κατάλληλης θεραπείας εξατομικεύεται και εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου, τα επίπεδα της προλακτίνης, τη γενική κατάσταση, τη συμμόρφωση στην αντίστοιχη θεραπεία καθώς και από την επιθυμία της γονιμότητας

Τα προλακτινώματα ταξινομούνται είτε ως μικροπρολακτινώματα με διάμετρο κάτω από 10mm, σε μακροπρολακτινώματα 10 έως 39 mm και γιγάντια προλακτινώματα άνω των 40mm.

Έχει παρατηρηθεί ότι τα μικροαδενώματα τα οποία εκκρίνουν προλακτίνη δεν έχουν την τάση να μεγεθύνονται. Παρ όλα αυτά μια ασθενής με ήπια αύξηση της προλακτίνης, φυσιολογικές λειτουργίες της πρόσθιας υπόφυσης ,χωρίς συμπτώματα πίεσης και χωρίς την επιθυμία εγκυμοσύνης θα πρέπει να υποβάλλεται σε περιοδική ενδοκρινολογική εξέταση καθώς και σε μέτρηση της οστικής πυκνότητας. Αντίθετα σε μακροαδενώματα ή γιγάντια προλακτινώματα η απλή παρακολούθηση δεν επαρκεί γιατί προκαλούν ιδιαίτερες αλλοιώσεις λόγω του αυξημένου τους μεγέθους.

Κριτήρια ύφεσης

Στις περισσότερες δημοσιεύσεις η επάνοδος προς τις φυσιολογικές των βασικών τιμές της προλακτίνης (κάτω από 25ng/ml) αποτελεί κριτήριο ύφεσης. Αυτό αντιστοιχεί με την επιτυχή απομάκρυνση του όγκου όπως αποδεικνύεται με νευροαπεικονιστικές μεθόδους, παύση της γαλακτόρροιας και επανεμφάνιση του φυσιολογικού εμμηνορρυσιακού κύκλου.

Τα λακτοτρόπα κύτταρα ελέγχονται από την αρνητική ντοπαμινεργική επίδραση του υποθαλάμου. Έτσι οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές μπορούν να αναστείλουν την έκκριση της προλακτίνης. Εφ όσον η ντοπαμίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής πολύ μικρό για κλινική χρήση, η χρήση της βρωμοκρυπτίνης (2-bromo-ercocryptine mesylate) από τους Flyckinger, Wagner στα 1968 και η εισαγωγή της στη θεραπεία της υπερπρολακτιναιμίας έφερε μεγάλη πρόοδο στη νευροενδοκρινολογία και οδήγησε σε δημοσιεύσεις του τύπου «το ρέκβιεμ της χειρουργικής της υποφύσεως».Άλλες μελέτες για τη δραστικότητα της βρωμοκρυπτίνης καθώς και η εισαγωγή ντοπαμινεργικών παραγόντων όπως lisuride, pergolide, mesylate, terguride, cabergoline, quinagolide, απέδειξαν ότι η βρωμοκρυπτίνη αποτελεί τη δεδομένη θεραπεία εκλογής.

Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές οδηγούν στην ελάττωση της έκκρισης προλακτίνης και σε μείωση του όγκου των λακτοτρόπων κύτταρων δια της εκλεκτικής ενεργοποίησης μεμβρανικών τύπου Δ2 υποδοχέων και σε διακυτταρική διακοπή της μεταγραφικής διαδικασίας των όγκων. Η μεταγραφή του γονιδίου της προλακτίνης μπλοκάρεται σε επίπεδο mRNA. Υπάρχει ακόμη εξεσημασμένη μείωση κυτταροπλασματικών δομών κυρίως από τη συρρίκνωση του αδρού ενδοπλασματικού δικτύου που είναι η περιοχή της σύνθεσης της PRL καθώς και της συσκευής Golgi Η συρρίκνωση των κυττάρων του προλακτινώματος οδηγεί σε ασβεστοποίηση, εναπόθεση αμυλοειδούς περιαγγειακή και διάμεση ίνωση των όγκων καθώς και αύξηση του εξωκυττάριου χώρου.

Οι ντοπαμινικοί αγωνιστές έχουν θετικό ποσοστό δράσης. Σε μεγάλες σειρές ασθενών αποκαθιστούν την νορμοπρολακτιναιμία σε ποσοστό 70-100%, τη συρρίκνωση του όγκου 80-90% και την αποκατάσταση του εμμηνορρυσιακού κύκλου στο 60-100% Παρ όλα αυτά η ανταπόκριση μπορεί να ποικίλει .Δηλαδή η συρρίκνωση του όγκου μπορεί να λάβει χώρα νωρίς μέσα σε μέρες εβδομάδες ή μήνες. Η μείωση του μεγέθους του όγκου μπορεί να ποικίλει και δεν συμβαδίζει με την μείωση των επιπέδων της προλακτίνης.

Επίσης η δραστικότητα των ντοπαμινικών αγωνιστών σχετίζεται με τον αριθμό των ντοπαμινικών υποδοχέων που είναι παρόντες. Μερικά προλακτινώματα δεν παρουσιάζουν μείωση της PRL ή συρρίκνωση του όγκου και δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία .Ο μηχανισμός αυτής της αντίστασης θεωρείται η έλλειψη υποδοχέων ντοπαμίνης. Μια άλλη προοπτική μελέτη έχει αποδείξει ότι το μακροπρολακτίνωμα συρρικνώνεται όταν θεραπεύεται εξ αρχής με καβεργολίδη παρά αν έχει χρησιμοποιηθεί άλλος εξ αρχής ντοπαμινικός αγωνιστής.

Παρενέργειες των ντοπαμινικών αγωνιστών:

Γαστρεντερικές, ναυτία, έμετος, κεφαλαλγία, ζάλη, ίλιγγος, ορθοστατική υπόταση, ανώδυνος αγγειοσύσπαση επαγόμενη από το ψύχος. Σε χρόνια λήψη ψυχιατρικές διαταραχές όπως κατάθλιψη και άγχος. Μια σημαντική επιπλοκή είναι η ρινόρροια (έξοδος ΕΝΥ)σε πολύ μεγάλους διηθητικούς όγκους.

Αν συγκριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες και η συμμόρφωση στη θεραπεία των ντοπαμινικών αγωνιστών pergolide, quinagolide, carbegolide, έχουν κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση με την αμιγή χορήγηση βρωμοκρυπτίνης. Όπως μεγαλύτερης διάρκειας δράση (cabergolide) και λιγότερες παρενέργειες λόγω της απομάκρυνσης των παραγώγων της ερυσιβώδους όλυρας (quinagolide) και με υπεροχή στη μείωση της προλακτίνης σε διάφορες σειρές.

Η θεραπεία απαιτεί μεγάλη διάρκεια συνήθως δια βίου και υψηλή συμμόρφωση των ασθενών.

Τέλος μπορεί να υπάρξει κάποια ίνωση του όγκου η οποία θεωρείται ότι μπορεί να εμποδίσει το χειρουργό αν απαιτηθεί χειρουργική στην πλήρη απομάκρυνση του όγκου οδηγώντας σε μικρότερο ποσοστό ίασης.

Σε υποφυσιακή αποπληξία από αιμορραγία ή θρόμβωση των αδενωμάτων και επί ύπαρξης κυστικών στοιχείων των όγκων οι ντοπαμινικοί αγωνιστές δεν έχουν δράση.

Χειρουργική Θεραπεία

Οι στόχοι της χειρουργικής θεραπείας στο προλακτίνωμα είναι:

1. ενδοκρινολογική ύφεση, φυσιολογικές τιμές προλακτίνης
2. πρόληψη των υποτροπών
3. εκλεκτική αδενεκτομή (διατήρηση των υποφυσιακών λειτουργιών)

Η εισαγωγή των ντοπαμινικών αγωνιστών αντικατέστησε τη χειρουργική ως πρωταρχική θεραπεία εξ αιτίας των επιτυχών θεραπευτικών αποτελεσμάτων τους.

Οι νευροχειρουργοί διαπίστωσαν ότι τα φάρμακα αυτά μπορεί να έχουν πρόσθετο ρόλο στη χειρουργική του προλακτινώματος και χειρουργούσαν εκλεκτικά με χορήγηση μετεγχειρητικώς ντοπαμινικών ανταγωνιστών. Επίσης η προεγχειρητική μικρής διάρκειας θεραπεία προτείνεται για την καλύτερη απομάκρυνση μεγάλων και επεκτεινόμενων όγκων. Η ένδειξη είναι πάντοτε υπό συζήτηση τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Οι απόψεις όμως συγκλίνουν όταν υπάρχει απουσία ή μερική ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή.

Η κυριότερη χειρουργική προσπέλαση των προλακτινωμάτων είναι η διασφηνοειδική. Αναφέρεται επίσης και σε ορισμένες περιπτώσεις η διακρανιακή. Τα μικροαδενώματα φαίνεται να έχουν καλύτερο αποτέλεσμα από τα μακροαδενώματα κυρίως από αυτά που επεκτείνονται εκτός του τούρκικου εφιππίου. Τα υποφυσιακά αδενώματα θεωρούνται επεκτεινόμενα εάν έχουν διηθήσει ή προκαλέσει διάτρηση των γύρω ανατομικών δομών της υποφύσεως και κυρίως το διάφραγμα του τούρκικου εφιππίου, τη σκληρά μήνιγγα, την κλίτη της παρεγκεφαλίδος, το σφηνοειδή και το σηραγγώδη κόλπο. Παρ’ όλο που η επέκταση είναι πιο συχνή σε αυξανόμενους όγκους τα μικροαδενώματα μπορεί να έχουν επεκτατικό χαρακτήρα. Η επέκταση μπορεί να διαπιστωθεί διεγχειρητικά, με νευροαπεικονιστικές εξετάσεις και τέλος ιστολογική εξέταση. Η εκκριτική δραστηριότητα συσχετίζεται επίσης με το μέγεθος του όγκου και φαίνεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στη χειρουργική θεραπεία.

Προεγχειρητικά επίπεδα προλακτίνης 100 έως 500ng/ml έχουν καλή πρόγνωση. Μεγαλύτερα από αυτά τα επίπεδα σχετίζονται με μικρότερη πιθανότητα ύφεσης. Έτσι τα 200ng/ml θεωρούνται ουδός που αν οι τιμές είναι κάτω από αυτό το όριο η θεραπεία είναι επιτυχής στο 82% ενώ μεγαλύτερες τιμές το ποσοστό πέφτει στο 34%

Η συζήτηση για τη βρωμοκρυπτίνη προεγχειρητικά αναδείχθηκε το 1982 όταν ο Landoldt, ανακοίνωσε καλύτερη ανταπόκριση τιμών PRL προς το φυσιολογικό σε μικροπρολακτινώματα που δε χορηγήθηκε βρωμοκρυπτίνη. Αντίθετα άλλες μελέτες υποστηρίζουν καλύτερα αποτελέσματα με την προεγχειρητική χορήγηση βρωμοκρυπτίνης Τέλος αξίζει να αναφερθεί ότι η υποτροπή της υπερπρολακτιναιμίας δε σχετίζεται πάντα με την αύξηση σε μέγεθος του προλακτινώματος.

Ακτινοθεραπεία

Εξ αιτίας του άριστου αποτελέσματος της φαρμακευτικής και χειρουργικής αντιμετώπισης ελέγχου της υπερπρολακτιναιμίας η ακτινική θεραπεία σπανίως απαιτείται για το προλακτίνωμα και περιορίζεται σε επεκτεινόμενους όγκους που δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά σε συντηρητική και χειρουργική θεραπεία.

Οι μέθοδοι αφορούν υψηλής ενεργείας γραμμικούς επιταχυντές, στερεοτακτική ακτινοχειρουργική ή τη χρήση του Gamma Knife. Η προλακτίνη αποκαθίσταται στο φυσιολογικό στο 30-70%.

Η ακτινοθεραπεία έχει αρκετές επιπλοκές όπως η διαταραχή της υποφυσιακής λειτουργίας ακόμη και στο 100% των περιπτώσεων μετά από δεκαετία, ατροφία του οπτικού νεύρου νέκρωση και δευτεροπαθή νεοπλάσματα.

Αντενδείξεις θεωρούνται γιγάντιοι όγκοι και αυτοί χωρίς ελεύθερο περιθώριο για το οπτικό νεύρο.

Συμπερασματικά η θεραπεία του προλακτινώματος θα πρέπει να εξατομικεύεται. Όσον αφορά τη χειρουργική απαιτεί ιδιαίτερη ικανότητα και εμπειρία. Απαιτεί επίσης τη συνεργασία νευροχειρουργού, ενδοκρινολόγου και εργαστηρίου για επιτυχή αποτελέσματα.

Οι ντοπαμινικοί αγωνιστές αποτελούν την πρώτη επιλογή. Για μικροπρολακτινώματα με PRL<200ng/ml παρατηρείται βιοχημική ύφεση στο 80% των περιπτώσεων. Σε έμπειρα χέρια η διασφηνοειδική εκτομή είναι μια εξ ίσου αποτελεσματική θεραπεία σε σχέση με τη δια βίου λήψη ντοπαμινικών αγωνιστών. Επίσης είναι απαραίτητη τακτική παρακολούθηση ακτινολογική και ενδοκρινολογική καθώς και μέτρηση της οστικής πυκνότητας. Η παρέμβαση κρίνεται απαραίτητη σε αύξηση των όγκων, δυσλειτουργία του υποφυσιακού άξονα και κλινικά συμπτώματα υπογοναδισμού, υπογονιμότητα και ελαττωμένη λίμπιντο.

Για την εγκυμοσύνη:⁵⁴

Όσον αφορά τη θεραπεία αλλά και την ασφάλεια σε σχέση με τον κίνδυνο καθ έξη αποβολών ή συγγενών ανωμαλιών υπάρχουν δεδομένα μόνο για τη βρωμοκρυπτίνη. Συνέχιση της θεραπείας δεν προκαλεί τερατογενετική δράση και είναι ασφαλής. Παρ όλα αυτά εξ αιτίας του μικρού κινδύνου συμπτωματικής αύξησης του όγκου κατά την εγκυμοσύνη μερικοί συγγραφείς προτείνουν τη διακοπή της θεραπείας σε μικροπρολακτίνωμα και τη συνέχιση της μετά τον τοκετό .Χειρουργική μόνο ή σε συνδυασμό με αγωνιστές ντοπαμίνης είναι επιλογή σε γυναίκες που επιθυμούν εγκυμοσύνη και πάσχουν από μακροπρολακτίνωμα.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005