Φυσιολογική λειτουργία θυρεοειδούς αδένα στην κύηση

Ο ρόλος του θυρεοειδούς αδένα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι σπουδαίος και επηρεάζει καθοριστικά την υγεία του εμβρύου αλλά και την έκβαση της εγκυμοσύνης. Από τη στιγμή της σύλληψης λαμβάνουν χώρα μια σειρά από φυσιολογικές μεταβολές στη θυρεοειδική λειτουργία. Έτσι:

• Παρατηρείται αύξηση της τάξης του 200-300% της TBG, λόγω αυξημένης σύνθεσης αυτής από το ήπαρ και οιστρογονοεπαγόμενης αύξησης της sialylation, η οποία με τη σειρά της αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής της TBG (σφαιρίνη δεσμεύουσα τη θυρονίνη) από 15 λεπτά έως 3 μέρες.³⁴
• Οι συγκεντρώσεις της ολικής Τ3 και Τ4 στον ορό αυξάνουν κατά 30-100%, συνεπώς πολλές φορές ανευρίσκονται εκτός των φυσιολογικών ορίων. Αυτή η αύξηση οφείλεται όχι μόνο στην αύξηση της TBG, αλλά και στην παραγωγή της αποϊωδινάσης τύπου 3 από τον πλακούντα, η οποία με τη σειρά της μετατρέπει την Τ4 σε ανάστροφη Τ3 και την Τ3 σε διϊωδοθυρονίνη.^34,35
• Οι αυξημένες ανάγκες για Τ4 και Τ3 φαίνεται πως είναι και αυτές υπεύθυνες για την αύξηση της συγκέντρωσης αυτών των ορμονών στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Από την άλλη υπάρχει διαφωνία ως προς τις μεταβολές των ελεύθερων μορφών των Τ3 και Τ4, καθώς υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν πως παρατηρείται αύξηση, μείωση ή καμία μεταβολή αυτών. Στην πλειοψηφία τους όμως οι εγκυμονούσες έχουν μειωμένη συγκέντρωση ελεύθερης Τ3 και Τ4 σε σχέση με τις μη κυοφορούσες, συνήθως εντός των φυσιολογικών ορίων.^34,35,36

Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η συγκέντρωση της TSH μειώνεται κατά το πρώτο τρίμηνο (συνήθως στα κατώτερα φυσιολογικά όρια), όταν δηλαδή η hCG έχει τις υψηλότερες τιμές. Σε παθολογικές καταστάσεις με υπερβολικά αυξημένες τιμές hCG η TSH μπορεί να μειωθεί περαιτέρω και τότε να αυξηθούν οι ελεύθερες Τ3 και Τ4. Αυτό συμβαίνει γιατί οι 2 ορμόνες έχουν κοινή την α-υπομονάδα και β-υπομονάδες ομόλογες κατά 85% στις πρώτες 114 βάσεις, και άρα είναι πιθανό οι τεταρτοταγείς δομές τους να μοιάζουν σε σημαντικό βαθμό, κάτι που συνεπάγεται «μίμηση» της δράσης της TSH από την hCG. Τέλος, κατά την εγκυμοσύνη αυξάνει η νεφρική κάθαρση του ιωδίου, ως συνέπεια της αύξησης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. (Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά ημερήσια πρόσληψη ιωδίου > 200 μg κατά την εγκυμοσύνη).³⁴

Οι διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα που έχουν συσχετιστεί με την αιτιοπαθογένεια των καθ’ έξιν αποβολών είναι ο υπερθυρεοειδισμός, ο υποθυρεοειδισμός και τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα.

Υπερθυρεοειδισμός

Η επίπτωση του υπερθυρεοειδισμού στην εγκυμοσύνη υπολογίζεται πως είναι περίπου 0,2%. Οι περισσότερες γυναίκες έχουν συμπτώματα πριν την εγκυμοσύνη, ενώ άλλες εκδηλώνουν τη νόσο για πρώτη φορά κατά την περίοδο αυτή. Η συχνότερη αιτία είναι η νόσος Graves η οποία είναι υπεύθυνη για το 85-90% των περιπτώσεων. Η κλινική εικόνα μπορεί να μην είναι διαφωτιστική, καθώς εκδηλώσεις όπως

• Ταχυκαρδία
• Εφίδρωση
• Δύσπνοια
• Ευερεθιστότητα
• Συστολικό φύσημα στην καρδιά

παρατηρούνται και φυσιολογικά κατά την κύηση. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και θυρεοτοξική κρίση μπορεί επίσης να συμβούν, ενώ ο κίνδυνος προεκλαμψίας είναι σημαντικά μεγαλύτερος στις γυναίκες με αρρύθμιστο υπερθυρεοειδισμό.³⁶

Ο ρόλος του υπερθυρεοειδισμού στην παθογένεια των καθ’ έξιν αποβολών έχει μελετηθεί κατά κόρον κατά τις προηγούμενες δεκαετίες και οι έρευνες τον συσχετίζουν κυρίως με την πρόκληση προεκλαμψίας αλλά και με την πρόκληση θρομβοφιλικής κατάστασης. Η σύγχρονη σχετική βιβλιογραφία είναι ελλιπής, ωστόσο τονίζεται η ανάγκη καλής ρύθμισης και σωστής παρακολούθησης της θυρεοειδικής λειτουργίας τόσο πριν τη σύλληψη, ώστε αυτή να είναι εφικτή, όσο και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για να επιτευχθεί μια όσο το δυνατόν πιο ομαλή έκβαση αυτής.^34,36

Διάγνωση και θεραπεία

Η διάγνωση στηρίζεται στα εξής:

• απώλεια σωματικού βάρους ή
• δυσανάλογα χαμηλό για την ηλικία της κύησης σωματικό βάρος
• τη βρογχοκήλη
• το λάμπον όμμα (lid lag)
• τη μυϊκή αδυναμία
• καρδιακή συχνότητα >100 σφίξεις ανά λεπτό
• ονυχόλυση.³⁴

Ο εργαστηριακός έλεγχος είναι παρόμοιος με αυτόν της μη εγκυμονούσης, περιλαμβάνοντας και τη μέτρηση της συγκέντρωσης της TSH του ορού. Ο έλεγχος δεν πρέπει να περιλαμβάνει τις ολικές Τ3 και Τ4 καθώς αυτές είναι αυξημένες και στις υγιείς εγκύους, ενώ αντίθετα πρέπει να περιλαμβάνει μια εκτίμηση των επιπέδων των ελεύθερων μορφών των Τ3 και Τ4, είτε άμεση είτε με έμμεσους δείκτες. Ακόμη ο εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας μπορεί να δείξει:

• ήπια λευκοπενία
• υπερκαλιαιμία σε <10% των ασθενών
• αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης
• περιστασιακά ήπια αύξηση των ηπατικών ενζύμων.^34,36

Σε ασθενείς με νόσο Grave’s που επιθυμούν μια εγκυμοσύνη πρέπει κατ’ αρχάς να εξηγούνται οι πιθανές συνέπειες της νόσου τους στην υγεία τόσο των ιδίων όσο και των εμβρύων. Η κατάσταση της θυρεοειδικής λειτουργίας τους πρέπει να ελέγχεται ανά τακτά χρονικά διαστήματα ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος μιας αποβολής, εφόσον η γυναίκα είναι υπερθυρεοειδική κατά τη στιγμή της σύλληψης. Εάν η θεραπεία είχε ξεκινήσει με μεθιμαζόλη ή με καρβιμαζόλη, μπορεί να γίνει μια αλλαγή προς προπυλθειουρακίλη ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος πρόκλησης aplasia cutis που έχει αναφερθεί με τα πρώτα φάρμακα.. Η φαρμακευτική θεραπεία προτιμάται, καθώς η θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο αντενδείκνυται και το χειρουργείο απαιτεί προετοιμασία με φαρμακευτική αγωγή για να καταστεί η ασθενής ευθυρεοειδική. Η προπυλθειουρακίλη χορηγείται σε δόση 100-150 mg τρεις φορές ημερησίως έως ώτου η ασθενής καταστεί ευθυρεοειδική, οπότε και πρέπει να μειωθεί η δόση στα χαμηλότερα δυνατά θεραπευτικά επίπεδα με την Τ4 ορού στα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Η συγχορήγηση αντιθυρεοειδικών φαρμάκων και θυροξίνης απαιτεί μεγάλη προσοχή γιατί η δόση των αντιθυρεοειδικών τότε μπορεί να είναι τόσο υψηλή ώστε να προκληθεί εμβρυϊκή βρογχοκήλη και υποθυρεοειδισμός.³⁷

Ανταγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων μπορούν να χορηγηθούν για μερικές εβδομάδες για να βελτιωθεί η περιφερική συμπαθομιμητική δράση της περίσσειας θυρεοειδικών ορμονών, ωστόσο η μακροχρόνια χρήση τους μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου.^35,37

Η υφολική θυρεοειδεκτομή ενδείκνυται σε περιπτώσεις που η νόσος δεν ελέγχεται ικανοποιητικά, είτε λόγω πτωχού αποτελέσματος των φαρμάκων είτε λόγω αδυναμίας λήψης αυτών. Επίσης ασθενείς με πολύ μεγάλη βρογχοκήλη μπορεί να χρειαστούν χειρουργική αντιμετώπιση λόγω πιεστικών φαινομένων. Το χειρουργείο προτιμάται να γίνεται στο δεύτερο τρίμηνο, καθώς υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πρόκλησης αποβολής σε πρωιμότερα στάδια της κύησης.³⁴

Υποθυρεοειδισμός

Η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτιμάται περί το 2,5%. Σε περιοχές με ένδεια ιωδίου οι ανωμαλίες του θυρεοειδούς είναι συχνότερες. Οι περισσότερες ασθενείς είναι ασυμπτωματικές αλλά έχουν αυξημένα επίπεδα TSH στον ορό . Ο υποθυρεοειδισμός είναι γνωστός παράγοντας

• υπογονιμότητας
• υπέρτασης της κύησης
• πρόωρης αποκόλλησης του πλακούντα

που οδηγούν σε

• υπολειπόμενη εμβρυϊκή ανάπτυξη
• καθυστέρηση της νοητικής ανάπτυξης του εμβρύου και συνεπώς αυξημένο κίνδυνο αποβολών.³⁶

Διάγνωση και θεραπεία

Η διάγνωση του υποθυρεοειδισμού στηρίζεται στη μέτρηση της συγκέντρωσης της TSH και των ελεύθερων Τ3 και Τ4. Η θεραπεία υποκατάστασης στις εγκύους έχει την ιδιαιτερότητα ότι απαιτούνται υψηλότερες δόσεις θυροξίνης στο επίπεδο των 50-100 μg ημερησίως, λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης της TBG και της αποϊωδινάσης τύπου 3 από τον πλακούντα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της TSH ώστε αυτή να παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων.^34,35

Αντιθυρεοειδικά αντισώματα

Η αιτία των καθ’ έξιν αποβολών παραμένει αδιευκρίνιστη περίπου στο 50% των γυναικών. Κατά τη δεκαετία του 1990 το ενδιαφέρον στράφηκε στη διερεύνηση ενός νέου πιθανού αιτιολογικού παράγοντα, των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (δηλαδή αντισωμάτων κατά της θυρεοσφαιρίνης και της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης ή μικροσωμιακά αντισώματα) σε ευθυρεοειδικές γυναίκες. Ο σχετικός κίνδυνος είναι κατά μέσο όρο 1,9-4,4 με μέσο όρο το 3,0 σε σχέση με τις γυναίκες που δεν έχουν αντιθυρεοειδικά αντισώματα, χωρίς να υπάρχει συσχέτιση του κινδύνου αυτού με τον τίτλο των αντισωμάτων.

Οι έρευνες δείχνουν:

• αυξημένη συχνότητα αποβολών ανάμεσα στις γυναίκες με αυτοαντισώματα (σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου)
• αυξημένη συχνότητα ανεύρεσης αυτοαντισωμάτων ανάμεσα στις γυναίκες που απέβαλαν σε σχέση με αυτές που περάτωσαν την εγκυμοσύνη τους
• αυξημένα επίπεδα TSH στις ευθυρεοειδικές γυναίκες με αυτοαντισώματα
• σημαντική αύξηση του όγκου του θυρεοειδούς αδένα στις θετικές γυναίκες, παρά τα φυσιολογικά επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών.^{37,39,40,41,43,44,45}

Ενδεικτικά αναφέρουμε την έρευνα που διενεργήθηκε το 2000 στη Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, όπου μελετήθηκαν 30 ασθενείς ηλικίας 25-37 ετών με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών καθώς και μια ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από 15 γόνιμες γυναίκες. Όλες οι γυναίκες ήταν ευθυρεοειδικές και είχαν φυσιολογικές συγκεντρώσεις TSH. Οι γυναίκες με θετικό ιστορικό είχαν μεγαλύτερη επίπτωση αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων ΑΤΑ σε βαθμό στατιστικά σημαντικό.⁴⁶

Η συσχέτιση αυτού του παράγοντα με τις καθ’ έξιν αποβολές αποτελεί πεδίο διαμάχης μεταξύ των ερευνητών και φαίνεται πως απαιτεί την πραγματοποίηση μεγάλων τυχαιοποιημένων διπλών τυφλών μελετών προκειμένου να διαφωτιστεί πλήρως.^38,43,46 Οι πιθανότεροι μηχανισμοί μέσω των οποίων δρουν τα αυτοαντισώματα είναι οι εξής:

• ενδεχομένως να προκαλούν κάποιου βαθμού υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Υπέρ αυτής της θεωρίας είναι το γεγονός ότι στις γυναίκες αυτές βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα TSH ορού
• η παρουσία των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων μπορεί να υποδηλώνει μια υποκείμενη γενικότερη ανισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος της εγκύου με υπερλειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων, οδηγώντας συχνότερα σε απόρριψη του κυήματος
• τα αυτοαντισώματα αυτά καθαυτά προκαλούν την αποβολή, πιθανώς μέσω αλληλεπίδρασης με πλακουντιακές ορμόνες όπως η χοριακή γοναδοτροπίνη και η hCT
• οι γυναίκες με αυτοαντισώματα και υπογονιμότητα επιτυγχάνουν μια εγκυμοσύνη σε μεγαλύτερη ηλικία, συχνά μεγαλύτερη των 30 ετών, που ως γνωστόν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου.^{38,39,40,41,42,43,44,45,46,47}

Πιθανή θεραπεία

Φυσικά τελικός σκοπός όλων των ερευνών είναι η πρόληψη των αυτόματων αποβολών των κυημάτων στις γυναίκες με αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Οι Kiprov και συνεργάτες πρότειναν τη χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης IVIG κάθε 3 εβδομάδες για τους πρώτους 8 μήνες της εγκυμοσύνης. Το 80% των γυναικών είχαν επιτυχή έκβαση της κύησης. Το 1998 οι Sher και συν διενήργησαν μια έρευνα κατά την οποία χορήγησαν ηπαρίνη και ασπιρίνη στο δείγμα των 82 γυναικών, ενώ στις 45 από αυτές χορήγησαν και ανοσοσφαιρίνη. 51% των γυναικών που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή γέννησαν ζωντανά νεογνά, σε αντίθεση με το 27% εκείνων που είχαν λάβει μόνο ηπαρίνη και ασπιρίνη. Η προληπτική έναρξη υποκατάστασης με θυροξίνη δεν ενδείκνυται, ενώ είναι βέβαιο πως απαιτείται μια μεγάλη τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη ώστε να αποδειχθεί αν πράγματι η θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη μειώνει τον κίνδυνο καθ’ έξιν αποβολών σε σχέση με την placebo θεραπεία.⁴⁵

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005