Σε αυτό το σημείο κρίνεται αναγκαία η παρουσίαση των ανωτέρων συστημάτων ώστε να καταδειχθεί η ύψιστη σημασία τους στην εμφύτευση αλλά και διατήρηση της κύησης. Τυχόν διαταραχές της αλληλεπίδρασης των εν λόγω συστημάτων έχει τις περισσότερες φορές αρνητική κατάληξη για την κύηση με αποτέλεσμα αυτόματες αποβολές.

HLA σύστημα

Τα γονίδια του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας τύπου Ι (HLA I) κωδικοποιούν με αντιγονικές ιδιότητες στην επιφάνεια των κυττάρων. Διακρίνονται σε κλασσικές και μη κλασσικές τάξεις. Ιδιαίτερη σημασία για την ανοσοβιολογία της κύησης έχουν τα HLA – C, HLA – E, και πρωτεύοντα ρόλο το HLA – G η οποία τάξη εκφράζεται μόνο στον πλακουντικό ιστό. Συγκεκριμένα το τελευταίο εκφράζεται στα κύτταρα της τροφοβλάστης – τόσο λαχνικά όσο και εξωλαχνικά -, όπου δηλαδή έρχεται σε επαφή μητέρα και έμβρυο. Το HLA – G διαφέρει από τις άλλες υποομάδες του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας τάξεως Ι και αυτό γιατί περικλείει μια μοναδική περιοχή υποκινητή, έχει μια συγκεκριμένη ιστική κατανομή κυρίως πλακουντιακή, έχει ένα διαφορετικό μάτισμα του mRNA, έχει διαφορετικούς μεμβρανικούς υποδοχείς και διαλυτά ισόμορφα, μία βραχεία κυτταροπλασματική ουρά και πολύ μικρό πολυμορφισμό (έχουν παρατηρηθεί πέντε διαφορετικές μορφές του HLA – G mRNA).

Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης η πλακουντιακή έκφραση η του HLA – G μειώνεται εμφανίζοντας τη μεγαλύτερη συγκέντρωση της στο πρώτο τρίμηνο της κύησης. Έχει βρεθεί ότι η χοριακή κυτταροτροφοβλάστη στην αρχική της ανάπτυξη εκφράζει διαλυτά s mRNA 1 (solier et al.,2003). Αρχικά, το συγκεκριμένο μόριο μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στην επίκτητη ανοσία με το αναγνωρίζει τα CD8 Τ κύτταρα και να τα οδηγεί στη μετατροπή τους σε κατασταλτικά. Ομοίως επηρεάζει και την φυσική ανοσία. Το HLA – G1 αλληλεπιδρά με διάδοχους ΝΚ. κυτταρικούς υποδοχείς συμπεριλαμβανομένου των KIR2DL4, ILT2, ILT4, CD160. Αν και αυτή η αλληλεπίδραση θα έπρεπε να πυροδοτήσει CD160 – κατευθυνόμενη ΝΚ αντίδραση, εν τέλει δεν το προκάλεσε (Le Bouteiller et al., 2002). Ακόμα, έχει ανοσοκατασταλτική λειτουργία προκαλώντας απόπτωση των CD8+ Τ κυττάρων μέσω του CD95/CD95 συνδέτη, μονοπατιού (Solier et al., 2002). Τελευταίες μελέτες έδειξαν πως το παραπάνω μόριο είναι ένας αγγειογενετικός αναστολέας και μπορεί να ελέγξει μία πιθανή αγγειακή αναδιαμόρφωση. Αν κανείς σκεφτεί πως στην προεκλαμψία τα επίπεδα του μορίου είναι αρκετά, γνωρίζοντας τις συνέπειες στην πλακουντιακή αγγειοχειρουργική μπορούμε εύκολα να υποθέσουμε τα παραπάνω. Όπως βλέπουμε το HLA – G παίζει ιδιαίτερο ρόλο στην ανοσολογική ανοχή του εμβρύου από τη μητέρα και έτσι είναι βασικός παράγων της μη απόρριψης του κυήματος.

Σε συγκεκριμένη μελέτη που έγινε στην κλινική μας, φάνηκε καθαρά πως αν σε γονιμοποιημένα ποντίκια διακόψουμε την κύηση κατά την έβδομη ημέρα και στη συνέχεια συγκρίνουμε τις τιμές για το HLA-G που πήραμε απ’ το περιφερικό αίμα τότε θα παρατηρήσουμε μια συνεχή αύξηση των τιμών μέχρι την ημέρα της διακοπής και μια σταδιακή μείωση από το συγκεκριμένο σημείο και έπειτα.

Προσφάτως βρέθηκε πως, ανεπαρκής HLA-G έκφραση, έχει να κάνει τόσο με ΕΑΑ όπως ήταν ήδη γνωστό, αλλά και με επιπλοκές της κύησης όπως τοξιναιμία κατάσταση ιδιαίτερα σοβαρή τόσο για τη μητέρα όσο και για το κύημα.

Τ-βοηθητικά κύτταρα

Τα Th1 και Th2 είναι οι κυρίως υποομάδες των τελικώς διαφοροποιημένων CD4+ Τ λεμφοκυττάρων, οι λειτουργίες των οποίων είναι ανάλογες των κυτοκινών που παράγουν. Οδηγούν σε δυο διαφορετικούς τύπους απάντησης. Οι Th1 δράσεις εκδηλώνονται μέσω IL-2 IFINIγ (αναστολή ανάπτυξης και διαφοροποίησης τροφοβλάστης, όπως και ενεργοποίηση των ΝΚ. και LAK. κυττάρων), TNFα (άμεσα βλαπτικός παράγων προς τον πλακούντα, αποβολή κυήματος από σύσπαση του μυομητρίου) και είναι κυτταροτοξικές. Οι Th2 δράσεις εκφράζονται μέσω IL-(4,5,6,9,10,13) και οδηγούν σε χημική ανοσία. Αν επικρατήσει η Th1 απάντηση καταλήγουμε σε ανοσοδυστροφισμό και αποβολή του κυήματος. Όπως αναφέραμε οι Th1 κυτοκίνες δρουν απ΄ ευθείας στην τροφοβλάστη προκαλώντας απόπτωση κυττάρων κυρίως μέσω TNFα. Η φυσιολογική αντίδραση της μητέρας προς τα τροφοβλαστικά αντιγόνα είναι η παραγωγή IL-10 (αναστολέας φλεγμονώδους διαβίβασης) και μία απάντηση τύπου Th2. Αδυναμία Th2 απάντησης σε Th1 ενεργοποίηση αποτελεί πρωτογενή βλάβη σε γυναίκες με ΕΑΑ. Συμπερασματικά, ο Th2 τύπος έχει συνδεθεί με επιτυχή έκβαση μιας κύησης και αυτό γιατί οι παραγόμενες κυτοκίνες ανταγωνίζονται τη δράση των κυτταροτοξικών – φλεγμονωδών κυτοκινών της Th1 απάντησης. Παράγοντες όπως ο προγεστερονικά επαγόμενος ανασταλτικός παράγοντας (PIBF), ο πλακουντιακός παράγοντας καταστολής και διάφορες κυτοκίνες που προαναφέρθηκαν παίζουν ρόλο στην αλλαγή του ανοσολογικού προφίλ της μητέρας στην Th2 ανοσία που τελικά θα ευοδώσει τόσο την εμφύτευση όσο και τη μετέπειτα ωρίμανση του κυήματος.

ΝΚ κύτταρα

Ο βασικός πληθυσμός των ΝΚ κυττάρων στη μήτρα κατά την πρώτη φάση της κύησης είναι τα CD56+/CD16-/CD3-(bright) NK κύτταρα. Ο αριθμός τους μειώνεται από το μέσο περίπου της κύησης και εξαφανίζονται στο τέλος αυτής. Τα ΝΚ της μήτρας(uterus NK cells / uNK cells) επηρεάζονται από ορμόνες του φύλου και ιδίως από την προγεστερόνη. Τελευταίες μελέτες δείχνουν πως επηρεάζονται σημαντικά από IL-15 του ενδομητρίου και την προλακτίνη.

Όλα τα uNK κύτταρα εκφράζουν υψηλά επίπεδα του ανασταλτικού CD94/NKG2A υποδοχέα, του οποίου ο συνδέτης είναι το HLA-E. KIR υποδοχείς, εκφράζονται σε μεγαλύτερη αναλογία από ότι στα περιφερικά ΝΚ κύτταρα. Ακόμα εκφράζονται υποδοχείς όπως : KIR2DL4, ILT2 των οποίων ο συνδέτης είναι το HLA-G.

Το HLA-E, μπορεί να θεωρηθεί ως ο κύριος ανασταλτικός συνδέτης μέσω της αλληλεπίδρασής του με τον υποδοχέα CD94/NKG2A. Ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο στην σύνδεση φαίνεται να παίζει ένα πεπτίδιο προερχόμενο απ’ την κυρίαρχη αλληλουχία του HLA-G, με αποτέλεσμα να επηρεάζει ιδιαιτέρως τη σύνδεση και απενεργοποίηση των ΝΚ κυττάρων.

Tα ΝΚ κύτταρα του φθαρτού έχουν πολύ μικρότερα επίπεδα κυτταροτοξικότητας σε σχέση με αυτά του περιφερικού αίματος. Μπορούν να πολλαπλασιάζονται στη λειτουργική στοιβάδα του ενδομητρίου, χωρίς όμως να συμβαίνει η κλασσική ανοσολογική απάντηση στη θέση εμφύτευσης και αυτό γιατί τα τροφοβλαστικά κύτταρα δεν διεγείρουν τα ΝΚ κύτταρα και λεμφοκύτταρα του φθαρτού απαντούν πτωχά στα ερεθίσματα του ενδομητρίου.

Σημαντική είναι επίσης η δράση των κυτοκινών των ΝΚ κυττάρων στην ακεραιότητα του ενδομητρίου αλλά και στην όλη διαδικασία ανάπτυξης, διαφοροποίησης και μετανάστευσης των κυττάρων της τροφοβλάστης. Τα ΝΚ κύτταρα του φθαρτού παράγουν GSF-1, GM-CSF, TNFα, IFNγ, και TGFβ.

Τα CD56+/CD16+/CD3+ κύτταρα διαδραματίζουν σπουδαίο ρόλο στην διατήρηση της κύησης μέσω της παραγωγής κυτοκινών, όπως και με την ανοχή που παρουσιάζουν απέναντι στα εμβρυϊκά αντιγόνα εξαιτίας της περιορισμένης TCR(T cell receptor) έκφρασης στην επιφάνειά τους.

Έχει βρεθεί πως η αναλογία CD56+/CD16-/CD3- NK κυττάρων προς τα ολικά ΝΚ κύτταρα του περιφερικού αίματος είναι ικανοποιητικός δείκτης για να εξάγουμε συμπεράσματα για την πιθανότητα που εμφανίζει μια κύηση όσον αφορά την εμφύτευση και την ολοκλήρωσή της. Αν ο συνολικός αριθμός των ΝΚ κυττάρων αυξηθεί χωρίς παράλληλη αύξηση των CD56+/CD16-/CD3- NK κυττάρων, τότε υπάρχουν μεγάλες πιθανότητες για αυτόματη αποβολή του κυήματος.

Σήμερα ελέγχονται πολλοί υποπληθυσμοί ΝΚ κυττάρων όπως :

1. CD3+/- κύτταρα: ανευρίσκονται αυξημένα σε υπερλειτουργούντα ανοσοποιητικά συστήματα και σχετίζονται σε ποσοστό 5% με αυτόματες αποβολές
2. CD4+ κύτταρα: συνήθως είναι χαμηλά σε αριθμό
3. CD8+ ανασταλτικά: σε γυναίκες με αυτόματες αποβολές αγγίζουν τα κατώτερα φυσιολογικά όρια ή είναι μειωμένα
4. CD19 / CD5+ κύτταρα: αύξηση μεγαλύτερη του 12% είναι ενδεικτική υπερλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος και κακός προγνωστικός δείκτης για την έκβαση της κύησης.
5. CD56+ / CD16+ κύτταρα: φυσιολογικά αγγίζουν τα όρια του 12%, με τιμές μεγαλύτερες του 18% να συνοδεύονται με πολύ πτωχά αποτελέσματα όσον αφορά την κύηση.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005