Η λιστερίωση είναι μια σπάνια νόσος στον υγιή ανοσοεπαρκή πληθυσμό αλλά έχει μια μοναδική προτίμηση στις υγιείς κατά τα άλλα εγκύους. Η συχνότητα της λιστερίωσης στον γενικό πληθυσμό είναι 0,7 ανά 100.000. Η επίπτωσή της στις εγκύους είναι 12 ανά 100.000.

Μικροβιολογία της Listeria monocytogenes

H Listeria monocytogenes είναι αερόβιο έως μικροαερόφιλο, μη σχηματίζον σπόρια, Gram(+) κινητό ραβδόμορφο μικρόβιο το οποίο καλλιεργείται πολύ καλά στα συνήθη μέσα καλλιέργειας. Όλα τα παθογόνα για τον άνθρωπο στελέχη παράγουν μιας μικρής έκτασης ζώνη β- αιμόλυσης στο άγαρ προβάτου.

Η L.monocytogenes μπορεί λανθασμένα να αναγνωρισθεί ως μη παθογόνο διφθεροειδές, αλλά μπορεί πολύ εύκολα να διακριθεί από αυτό από την χαρακτηριστική του κίνηση σε υγρό παρασκεύασμα. Όταν λαμβάνονται δείγματα από μολυσμένες περιοχές όπως ο κόλπος ή ο πρωκτός όπου υπεραναπτύσσονται Gram(-) μικροοργανισμοί μπορεί να προκύψουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα.

Υπό αυτές τις συνθήκες συνιστώνται καλλιέργειες σε εκλεκτικά μέσα (φωσφορική τριπτόζη με 0,4% ναλιδικό οξύ και 0,0025% ακριφλαβίνη). Συμπληρωματικά, αύξηση της απόδοσης των θετικών καλλιεργειών πραγματοποιείται με αποθήκευση στους 4 βαθμούς Κελσίου με επαναλαμβανόμενη μηνιαία καλλιέργεια σε εκλεκτικά θρεπτικά υλικά για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 18 μηνών.

Επιδημιολογία

Η L.monocytogenes είναι κοινός συμβιωτικός οργανισμός στην φύση. Βρίσκεται στο έδαφος, στη σκόνη, στο νερό, στα βιομηχανικώς επεξεργασμένα τρόφιμα και στα κόπρανα των κατοικίδιων και άγριων ζώων. Υπάρχουν 4 ορότυποι με τους υποτύπους 1/2a, 1/2b, 4b υπεύθυνους για την μεγάλη πλειοψηφία των λοιμώξεων στους ανθρώπους και στα ζώα. Επειδή οι ίδιοι ορότυποι προκαλούν νόσο στους ανθρώπους και στα ζώα, πρώτα θεωρήθηκε ότι οι περισσότερες ανθρώπινες λοιμώξεις προέρχονταν από απευθείας μετάδοση από τα ζώα. Ωστόσο, αυτή η θεώρηση σπανιότατα έχει τεκμηριωθεί

Οι περισσότερες περιπτώσεις της λοίμωξης από L.monocytogenes στον άνθρωπο, περιλαμβανομένης της λιστερίωσης κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης αποτελούν σποραδικές περιπτώσεις με σποραδικές επιδημικές εκρήξεις από κοινή πηγή. Οι τρέχουσες αποδείξεις υποστηρίζουν ότι τα μολυσμένα τρόφιμα είναι η συνηθέστερη πηγή μόλυνσης και στις σποραδικές περιπτώσεις και στις επιδημικές εκρήξεις. Πηγές τροφίμων που έχουν ενοχοποιηθεί σε επιδημίες περιλαμβάνουν α) το παστεριωμένο γάλα β) το μαλακό τυρί γ) το τυρί μεξικάνικου τύπου δ) τα πατέ στ) η γλώσσα από χοίρο.

Οι γαλοπούλες, το μαλακό τυρί, το τυρί μεξικάνικου τύπου και τα βιομηχανικώς συσκευασμένα τρόφιμα έχουν τεκμηριωθεί ως πηγές λιστερίωσης σε σποραδικές περιπτώσεις.

Παθογένεση

Η L.monocytogenes είναι κοινός αποικιστής του ανθρώπινου γαστρεντερικού σωλήνα. Με επαναλαμβανόμενη δειγματοληψία μπορεί να βρεθεί στα κόπρανα περίπου του 70% του υγιούς πληθυσμού και πάνω του 44% των εγκύων.

Με δειγματοληψίες κοπράνων που πραγματοποιήθηκαν μόνο μια φορά κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης η συχνότητα θετικών καλλιεργειών ήταν 12% με φροντίδα να αυξήσουμε την απόδοση με επαναλαμβανόμενες ανακαλλιέργειες κρύων, εμπλουτισμένων με τα κατάλληλα θρεπτικά υλικά δειγμάτων.

Άλλοι συγγραφείς ανέφεραν μικρότερες συχνότητες παρουσίας L.monocytogenes στα δείγματα κοπράνων κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης που κυμαίνονταν από 1,1-3,9%.

Απομόνωση της L.monocytogenes από δειγματοληψίες από το ορθό μέσω βαμβακοφόρων στυλεών έχει επίσης τεκμηριωθεί αν και θετικές καλλιέργειες σε γυναίκες με προηγηθείσα υγιή εγκυμοσύνη είναι σπάνιες. Σε μια μελέτη από 750 υγιείς άτεκνες γυναίκες στη Ν.Ζηλανδία διαπιστώθηκαν 25 θετικές καλλιέργειες από το ορθό σε αντίθεση με τη μία μοναδική κολπική θετική καλλιέργεια (0,13%).

Συνδυασμένα αποτελέσματα 4 μελετών από κολποτραχηλικές καλλιέργειες ανίχνευσαν L.monocytogenes σε μία περίπτωση, σε σύνολο 1035 υγιών εγκύων (συχνότητα 0,0097%).

Φαίνεται ότι η έκθεση στην L.monocytogenes μέσω της κατάποσης είναι κοινή, ο παροδικός αποικισμός του γαστρεντερικού σωλήνα είναι επίσης κοινός ενώ η νόσηση είναι σπάνια.

Σποραδικές περιπτώσεις περιγεννητικής λιστερίωσης έχουν αναφερθεί παγκοσμίως με μια αναφερόμενη συχνότητα από 8,6-17,4% ανά 100.000 γεννήσεις. Η πιο ευρέως γνωστή επιδημία έλαβε χώρα στο Los Angeles το 1985, η οποία απαρτιζόταν από 142 περιπτώσεις λιστερίωσης, 65% των οποίων ήταν έγκυες γυναίκες. Η πηγή της επιδημικής έκρηξης ανακαλύφθηκε ότι ήταν το μολυσμένο μεξικάνικου τύπου τυρί το οποίο είχε παρασκευαστεί από μη παστεριωμένο γάλα.

Ο γαστρεντερικός σωλήνας είναι πιθανότατα η συνηθέστερη δεξαμενή για την L.monocytogenes και υπό φυσιολογικές συνθήκες το μικρόβιο δεν αποικίζει το κολπικό κανάλι και δεν προκαλεί διεισδυτική νόσο.

Ο μηχανισμός μετάπτωσης στη νόσο δεν είναι ξεκάθαρος αλλά επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι οι έγκυες γυναίκες είναι ασυνήθιστα πολύ ευαίσθητες. Στους ενήλικες η λιστερίωση συνήθως παρατηρείται σε ανοσοανεπαρκή άτομα όπως αυτά με υποκείμενη κακοήθεια ή σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Οι L.monocytogenes είναι σπάνια βακτήρια τα οποία εξαπλώνονται από κύτταρο σε κύτταρο χωρίς να υπάρχει έκθεση στο εξωκυττάριο περιβάλλον. Δεν είναι ευαίσθητες σε πολλούς από τους συνήθεις αμυντικούς μηχανισμούς του ξενιστή και η κυτταρική ανοσία είναι η πρωταρχική γραμμή άμυνας. Πέραν από την γενική διαπίστωση ότι η κυτταρική ανοσία υφίεται κατά την εγκυμοσύνη, υπάρχουν και μελέτες σε ζώα που υποστηρίζουν την ύπαρξη μειωμένης κυτταρικής ανοσίας κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης., η οποία αυξάνει την ευαισθησία στην λοίμωξη από λιστέρια.

Ο τρόπος μετάδοσης της L.monocytogenes στο έμβρυο είναι είτε διαπλακουντιακός είτε ανιούσα λοίμωξη από έναν μολυσμένο κόλπο. Σε αντίθεση με την σπανιότητα του κολπικού αποικισμού σε υγιείς εγκύους, στελέχη L.monocytogenes συνήθως απομονώνονται από τον κόλπο εγκύων που γεννούν νεογνά με περιγεννητική λιστερίωση. Σε 7 από 15 μητέρες νεογνών με περιγεννητική λιστερίωση, κολπικές καλλιέργειες ήταν θετικές για τον μικροοργανισμό (46,7%). Αυτό δείχνει, είτε κάθετη μετάδοση στο νεογνό μέσω του τοκετού από έναν αποικισμένο κόλπο, είτε αποικισμό του κόλπου δευτερευόντως του τοκετού από το μολυσμένο νεογνό. Ο πρώτος τρόπος θα ήταν περισσότερο πιθανός και θα προσομοίαζε με την μετάδοση άλλων περιγεννητικών λοιμώξεων. Επιπρόσθετα, η μετάδοση της λιστέριας μόνο στην πρώτη γέννηση σε γέννηση διδύμων έχει αναφερθεί, δείχνοντας ότι η ανιούσα λοίμωξη ήταν η πηγή σε αυτήν την περίπτωση παρά η αιματογενής διασπορά.

Σε άλλες περιπτώσεις, η αιματογενής διασπορά μπορεί να είναι η πιο πιθανή οδός με αποδεδειγμένη μητρική βακτηριαιμία και επακόλουθη μητρο-εμβρυϊκή λοίμωξη η οποία τεκμηριώνεται με αμνιοπαρακέντηση. Με την ικανότητα της λιστέριας να εξαπλώνεται από κύτταρο σε κύτταρο είναι εύκολο να υποθέσουμε ότι η διαπλακουντιακή λοίμωξη μπορεί να λαμβάνει χώρα αν και αυτό είναι ασύνηθες στις περισσότερες μητρικές βακτηριαιμίες. Το νεογνό είναι επίσης πολύ ευαίσθητο στην λοίμωξη με L.monocytogenes. Η κυτταρική ανοσία είναι επίσης μειωμένη σε νεογνά με αποδεδειγμένη μειωμένη δραστηριότητα των ΝΚcells και της αμυντικής αλληλεπίδρασης των μακροφάγων με τα Τ-λεμφοκύτταρα.

Κλινική εικόνα

Σε μεγάλες σειρές από 248 περιπτώσεις περιγεννητικής λοίμωξης υποκείμενοι μητρικοί παράγοντες κινδύνου ήταν ασυνήθεις, λαμβάνοντας χώρα μόνο στο 5% των γυναικών. Ο πιο κοινός μητρικός παράγοντας κινδύνου είναι η νόσος που μοιάζει με την γρίπη. Αντίθετα από τις κλινικές εκδηλώσεις σε μη έγκυες γυναίκες, σοβαρή μητρική νόσος σπάνια λαμβάνει χώρα, με μία περίπτωση μηνιγγοεγκεφαλίτιδας αναφερόμενη σε μια μεγάλη σειρά 248 περιγεννητικών περιπτώσεων και μια αναφορά βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας σε μια έγκυο γυναίκα με Σακχαρώδη Διαβήτη. Μητρικός πυρετός λαμβάνει χώρα σε 62%, πρόωρος τοκετός στο 50%, εμβρυϊκή δυσχέρεια στο 35% και κεχρωσμένο αμνιακό υγρό στο 75%. Αυτόματη αποβολή έλαβε χώρα σε 10 από 248 γυναίκες(4%) και ενδομήτριος εμβρυϊκός θάνατος σε 27 από 248 περιπτώσεις (10,9%).

Στα νεογνά υπάρχει μια δίμορφη κατανομή της νόσου. Διακρίνουμε την α)πρώιμης έναρξης νόσο με μέση ηλικία τις 1,3 ημέρες και β)την όψιμης έναρξης νόσο με μέση ηλικία τις 14 ημέρες.

L. MONOCYTOGENES ΚΑΙ ΚΑΘ’ ΕΞΙΝ ΑΠΟΒΟΛΕΣ

Είναι γνωστό ότι η L.monocytogenes είναι μία αιτία αποβολών σε οικόσιτα και άγρια ζώα. Το 1960 ο Rappaport και οι συνάδελφοί του ανέφεραν μια αυξημένη επίπτωση γεννητικής λιστερίωσης σε γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αυτόματων αποβολών. Τραχηλικές καλλιέργειες λήφθηκαν από 34 γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών και από 87 υγιείς γυναίκες χωρίς ιστορικό αυτόματων αποβολών. Θετικές καλλιέργειες τουλάχιστον σε 3 δειγματοληψίες βρέθηκαν σε 25 από 34 γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών και καμία δεν βρέθηκε στους μάρτυρες ελέγχου.

Παρόμοια ευρήματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλους συγγραφείς .

Σε μια μελέτη 78 ασθενών με αυτόματες αποβολές οι McNayghton και Glasg απέτυχαν να καλλιεργήσουν την L.monocytogenes από οποιοδήποτε ασθενή.

Οι Romana C, Saleras και Sage στην Βαρκελώνη προσπάθησαν να αποδείξουν την ύπαρξη λανθάνουσας λιστερίωσης (LL), μιας χρόνιας και ασυμπτωματικής λοίμωξης σε γυναίκες που υπέφεραν από επανειλημμένα επεισόδια αυτομάτων αποβολών. Με την μείωση της ανοσολογικής άμυνας στις εγκύους η λανθάνουσα λιστερίωση μπορεί να εξελιχθεί σε εμφανή νόσο επηρεάζοντας το έμβρυο και προκαλώντας αποβολές, γεννήσεις θνησιγενών νεογνών ή δυσμορφίες. Στις γυναίκες αυτές είναι αναγκαίο να περιλαμβάνεται στην διαφορική διάγνωση από την αρχή της εγκυμοσύνης η λανθάνουσα λιστερίωση. Αντι-λιστερικά αντισώματα εύκολα ανιχνεύονται με έμμεσο ανοσοφθορισμό (IIF), χρησιμοποιώντας ζώντα αντιγόνα ή αντιγόνα μη αδρανοποιημένα σε υψηλές θερμοκρασίες, με ανεπαρκή συντήρηση. Από 309 γυναίκες, 207 είχαν ένα σύνολο από 334 αποβολές, 67 πρόωρους τοκετούς, 75 γέννησαν θανόντα νεογνά και 43 γέννησαν νεογνά με δυσμορφία ζωντανά ή νεκρά. Η υψηλή θετικότητα του IIF ήταν ο μόνος αιτιολογικός παράγοντας που μπορούσε να εξηγήσει τα επεισόδια ΕΑΑ. Θεραπεία των νέων εγκυμοσύνων σε μερικές από αυτές τις οροθετικές γυναίκες οδήγησε στην γέννηση 152 φυσιολογικών παιδιών οροαρνητικών για λιστερίωση. Η διερεύνηση για λανθάνουσα λιστερίωση στην αρχή οποιασδήποτε εγκυμοσύνης όπως για διάφορες λοιμώξεις συστήνεται πολύ θερμά.

Σε μια άλλη προοπτική μελέτη για την ανίχνευση της παρουσίας λιστέριας έγινε προσπάθεια να απομονωθεί η λιστέρια από τον τράχηλο και το ενδομήτριο ασθενών με ιστορικό 2 ή περισσότερων αποβολών. Καλλιέργειες λήφθηκαν από ενδομητρικό ιστό και από ενδοτραχηλικά βύσματα βλέννης. Κατά τη διάρκεια της δεκαετούς πορείας μελέτης καμία από τις ασθενείς με επανειλημμένες αποβολές δεν βρέθηκε να έχει το μικρόβιο στον γεννητικό της σωλήνα. Φαίνεται ότι η L. monocytogenes συμβάλλει στην αποβολή του εμβρύου αλλά πιθανότατα όχι σε επαναλαμβανόμενη βάση. Η καλλιέργεια για L. monocytogenes σε έλεγχο ρουτίνας στους ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν συμφέρει από πλευράς κόστους και γι’ αυτό δεν ενδείκνυται. Η πύλη εισόδου είναι πιθανότατα ο γεννητικός σωλήνας και διαπλακουντιακή διασπορά στο έμβρυο ως επακόλουθο βακτηριαιμίας. Ανιούσα λοίμωξη λόγω της εισόδου της L. monocytogenes στον κόλπο και στον τράχηλο μπορεί να λαμβάνει χώρα. Λόγω της δυσκολίας στην ανίχνευση της L. monocytogenes στα κόπρανα καθώς και της αυτοπεριοριζόμενης φύσης της λιστερίωσης φαίνεται αδικαιολόγητο να δώσουμε εμπειρική αγωγή αντιβιοτικών σε ασθενείς που έχουν ιστορικό αυτόματης αποβολής λόγω L. monocytogenes.

Οι έγκυες και οι ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς είναι ασυνήθιστα ευαίσθητοι στην L. monocytogenes. Στην Μ. Βρετανία το Department of Health, σε μια επιστολή στους γιατρούς (Febr. 16, 1989) συμβούλεψε ότι οι έγκυες και οι ανοσοανεπαρκείς ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν μαλακά τυριά και να αποφεύγουν τελείως γεύματα ψημένα στη φωτιά που έχουν κρυώσει. Υπήρξαν 259 αναφερόμενες περιπτώσεις λιστερίωσης στην Μ. Βρετανία αλλά εδώ δεν είναι μια νόσος που πρέπει να αναγγελθεί στις αρχές όπως στη Γερμανία, στη Νορβηγία και στη Σουηδία. Περιγεννητική θνητότητα σχετιζόμενη με την L. monocytogenes έχει αναφερθεί να είναι της τάξης του 60%. Ωστόσο, τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι ανεπαρκή και οι υποχρεωτικές αναφορές για την απομόνωση της L. monocytogenes θα οδηγήσει στην καλύτερη κατανόηση αυτής της λοίμωξης.

Θεραπεία και πρόληψη

Η L. monocytogenes ανταποκρίνεται φτωχά στα βακτηριοστατικά αντιβιοτικά, λόγω της ικανότητάς της να επιβιώνει και να αυξάνεται μέσα στα κύτταρα. Αμπικιλλίνη και πενικιλλίνη προτείνεται γενικά σαν θεραπεία εκλογής, αλλά η ανταπόκριση μπορεί να είναι βραδεία λόγω της σχετικά μικρής τους διείσδυσης στα κύτταρα. Η τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη μπορεί να αποδειχθεί περισσότερο αποτελεσματική λόγω των υψηλότερων ενδοκυττάριων συγκεντρώσεων αλλά αντενδείκνυται η χρήση της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω των ενδεχόμενων τερατογενετικών φαινομένων της τριμεθοπρίμης στο πρώτο τρίμηνο, και της εκτόπισης της χολερυθρίνης από την αλβουμίνη από την σουλφαμεθοξαζόλη, οδηγώντας σε νεογνικό πυρηνικό ίκτερο στα τελευταία στάδια της εγκυμοσύνης. Επομένως, υψηλές δόσεις πενικιλλίνης ή αμπικιλλίνης είναι η θεραπεία εκλογής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Η θεραπεία της μητρικής λιστερίωσης καταλήγει στην επιτυχή ενδομητρική θεραπεία του εμβρύου, αποτρέποντας τον πρόωρο τοκετό. Οι Cruikshank και Warenski ανέφεραν μια περίπτωση αποδεδειγμένης λιστεριακής χοριοαμνιονίτιδος στις 13 εβδομάδες κύησης η οποία ανταποκρίθηκε σε υψηλή δόση αμπικιλλίνης και γενταμικίνης, ακολουθούμενη από μια αγωγή 2 εβδομάδων από του στόματος τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη, γεννώντας τελειόμηνο φυσιολογικό νεογνό.

Η πιο αποτελεσματική στρατηγική της πρόληψης της περιγεννητικής λιστερίωσης είναι η εξάλειψη της πηγής των περισσοτέρων λοιμώξεων – το μολυσμένο φαγητό. Μετά από μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες στο Los Angeles το 1985 ο FDA ξεκίνησε την παρακολούθηση των γαλακτοκομικών προϊόντων για την ανίχνευση της παρουσίας L. monocytogenes και ο CDS ξεκίνησε την παρακολούθηση σποραδικών περιπτώσεων λιστερίωσης με ανακλήσεις μολυσμένων προϊόντων. Λόγω του ελέγχου από τον CDS, φαγητά έτοιμα προς κατανάλωση περιήλθαν κάτω από την λεπτομερή εξέταση του USDA. Το 1989 ο USDA ανακοίνωσε μια πολιτική ¨Μηδενικής Ανοχής ¨ για τα μολυσμένα τρόφιμα. Αυτό οδήγησε σε προσπάθειες εκκαθάρισης της βιομηχανίας σε ευρεία κλίμακα το 1990. Ως αποτέλεσμα, η επίπτωση της περιγεννητικής λιστερίωσης μειώθηκε από μια υψηλή τιμή της τάξεως του 17,4 ανά 1.000.000 γεννήσεις το 1989 σε μια χαμηλότερη τιμή της τάξεως του 8,6 ανά 1.000.000 γεννήσεις το 1993.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005