Θρομβοφιλία - Oρισμός

Ο Virchow είχε τονίσει ήδη από το 1856 ότι οι παράγοντες που προδιαθέτουν στο σχηματισμό θρόμβων είναι: α) η επιβράδυνση της ροής του αίματος, β) ο πιθανός τραυματισμός ή φλεγμονή των αγγείων και γ) η υπερπηκτικότητα του αίματος.

Θρομβοφιλία ορίζεται η τάση προς ανάπτυξη θρόμβωσης, εξ’ αιτίας ανωμαλίας στο σύστημα πήξης.

Για την κατανόηση των διαταραχών αυτών πρέπει να τονιστεί ο ρόλος των πρωτεϊνών C, S και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ στο μηχανισμό της πήξης.

Μηχανισμός πήξης

Η πήξη του αίματος είναι μια σύνθετη διεργασία που συνίσταται σε διαδοχική ενεργοποίηση διαφόρων παραγόντων που βρίσκονται στο αίμα σε ανενεργό κατάσταση. Η ακολουθία των αντιδράσεων, όπου ο ένας ενεργοποιημένος παράγοντας ενεργοποιεί τον άλλον και ούτω καθεξής, παριστάνεται στην εικόνα (εικ 1).

Η πρώτη πρωτεΐνη του πλάσματος στην ενδογενή οδό λέγεται παράγοντας ΧΙΙ. Μπορεί να ενεργοποιηθεί σε παράγοντα ΧΙΙa όταν έλθει σε επαφή με συγκεκριμένου τύπου επιφανειών, όπως οι ίνες κολλαγόνου που βρίσκονται κάτω από το κατεστραμμένο ενδοθήλιο. Ο παράγοντας ΧΙΙa καταλύει στη συνέχεια την ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙ σε XIa, ο οποίος με τη σειρά του ενεργοποιεί τον παράγοντα ΙΧ σε ΙΧa. Ο τελευταίος παράγοντας ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ σε Χa, που είναι ένζυμο που μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη.

Η προσοχή μας τώρα στρέφεται στην εξωγενή οδό της πήξης. Η οδός αυτή αρχίζει με μια πρωτεΐνη, που λέγεται ιστικός παράγοντας και εντοπίζεται στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη διαφόρων ιστικών κυττάρων. Όταν η αγγειακή βλάβη προκαλεί διακοπή της συνέχειας του ενδοθηλίου, ο ιστικός παράγοντας δεσμεύει μια πρωτεΐνη του πλάσματος, τον παράγοντα VII, η οποία ενεργοποιείται σε παράγοντα VIIa. Το σύμπλεγμα του ιστικού παράγοντα και του παράγοντα VIIa καταλύει την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ. Επιπλέον, καταλύει την ενεργοποίηση του παράγοντα ΙΧ, ο οποίος με τη σειρά του συμβάλλει στην περαιτέρω ενεργοποίηση του παράγοντα Χ συμμετέχοντας στην ενδογενή οδό.

Συνοψίζοντας η θρόμβωση μπορεί να γίνει είτε με την ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙΙ, είτε με τη δημιουργία του συμπλέγματος ιστικού παράγοντα- παράγοντα VIIa. Οι δύο οδοί συγχωνεύονται στον παράγοντα Χa, που καταλύει τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη, η οποία καταλύει κατόπιν τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Επιπλέον, η θρομβίνη συμβάλλει στην ενεργοποίηση των παραγόντων ΧI, VIII(ενδογενής οδός) και του παράγοντα V, με τη δημιουργία του παράγοντα Va, που χρησιμεύει ως συνένζυμο για τον παράγοντα Xa.

Πρέπει να τονιστεί ότι διάφοροι συμπαράγοντες είναι απαραίτητοι για την πήξη του αίματος. Ο πιο σημαντικός είναι το ασβέστιο. Εάν τα ιόντα ασβεστίου στο αίμα απομακρυνθούν ή δεσμευθούν, η πήξη του αίματος δε θα συντελεσθεί.

Αντιπηκτικά συστήματα

Ο σχηματισμός θρόμβου θα ήταν ανεξέλεγκτος, αν δεν υπήρχαν συστήματα αναστολής του καταρράκτη της πήξης σε κρίσιμα σημεία του. Υπάρχουν τρεις τουλάχιστον διαφορετικοί μηχανισμοί που αντιτάσσονται στο σχηματισμό ενός θρόμβου.

1. Ο πρώτος αντιπηκτικός μηχανισμός δρα κατά την αρχική φάση της θρόμβωσης και χρησιμοποιεί την πρωτεΐνη του πλάσματος, που λέγεται αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα(TFPI), που εκκρίνεται κατά κύριο λόγο από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η ουσία αυτή δεσμεύεται στα συμπλέγματα ιστικού παράγοντα- παράγοντα VIIa και αναστέλλει την ικανότητα αυτών των συμπλεγμάτων να δημιουργούν τον παράγοντα Χa.
2. Ο δεύτερος αντιπηκτικός μηχανισμός διεγείρεται από τη θρομβίνη. Η θρομβίνη μπορεί να συνδέεται με έναν υποδοχέα των ενδοθηλιακών κυττάρων που λέγεται θρομβοτροποιητίνη. Αυτή η σύνδεση αναστέλλει όλες τις δράσεις της θρομβίνης για το σχηματισμό θρόμβου και προκαλεί σύνδεση της συνδεδεμένης θρομβίνης με μια ειδική πρωτεΐνη του πλάσματος, την πρωτεΐνη C. H σύνδεση με τη θρομβίνη ενεργοποιεί την πρωτεΐνη C, η οποία σε συνδυασμό με μια ακόμη πρωτεΐνη του πλάσματος, την πρωτεΐνη S, αδρανοποιεί τους παράγοντες VIIIa και Va.
3. Ένας τρίτος φυσιολογικός αντιπηκτικός μηχανισμός σχετίζεται με μια πρωτεΐνη του πλάσματος, την αντιθρομβίνη ΙΙΙ, που αδρανοποιεί την θρομβίνη και άλλους παράγοντες της πήξης. Η αντιθρομβίνη ΙΙΙ εμποδίζει την επέκταση ενός θρόμβου, αδρανοποιώντας ταχύτατα τους παράγοντες της πήξης, που απομακρύνονται από την άμεση θέση του θρόμβου με την αιματική ροή.

Ο ρόλος των πρωτεϊνών C και S, καθώς και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ στην πήξη φαίνεται στο παρακάτω σχήμα.

Συνεπώς, ο σχηματισμός θρόμβου είναι αποτέλεσμα πολλών παθολογικών καταστάσεων, κληρονομικών ή επίκτητων.

Οι κληρονομικές (γενετικά προκαθορισμένες) θρομβοφιλίες, θα μπορούσαν να συνοψισθούν στις παρακάτω:

• Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C
• Ανεπάρκεια πρωτεϊνών C , S
• Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ
• Μετάλλαξη του παράγοντα V(Leiden)
• Μετάλλαξη του παράγοντα ΙΙ(G20210A)
• Μετάλλαξη του MTHFR
• Ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΙ (;)
• Ανεπάρκεια του παράγοντα VII (;)
• Παράγοντας XII (;)
• Ανεπάρκεια πρωτεΐνης Z (;)

Τα επίκτητα αίτια αφορούν σε καταστάσεις έντονου stress όπως οι επεμβάσεις και τα τραύματα. Σε αυτές τις περιπτώσεις παρατηρείται μεγάλη απελευθέρωση ιστικών παραγόντων, που κινητοποιούν το μηχανισμό της πήξης ή βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων και φλεβική στάση, που σύμφωνα με τον Virchow προδιαθέτουν σε σχηματισμό θρόμβων. Εκτός αυτού, ως επίκτητες θρομβοφιλίες θεωρούνται οι εξής:

• Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
• Αντιπηκτικό του λύκου
• Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
• Επίδραση φαρμάκων
• Οξεία λεμφογενής λευχαιμία
• Αύξηση των αιμοπεταλίων
• Καρδιολιπίνες
• Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία
• Κολλαγονώσεις

Πίνακας 1: Συχνότητα θρομβοφιλικών διαταραχών στον γενικό πληθυσμό. Am J Obstetrics and Gynecology 2004

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005