Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί την πιο συχνή μεταβολική διαταραχή που επιπλέκει την εγκυμοσύνη. Με βάση τους αιτιολογικούς παράγοντες της νόσου και την εξάρτησή του από την ινσουλίνη, διακρίνεται σε 4 τύπους⁵⁵ (Πίνακας 1).

Ο ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης (τύπου 1) θεωρείται ότι είναι μια αυτοάνοση νόσος, που αναπτύσσεται σε γενετικά προδιαθετημένα άτομα. Παρόλο που δεν έχει ενοχοποιηθεί συγκεκριμένος γενετικός παράγοντας, γονίδια εντοπισμένα στο βραχύ άξονα του χρωμοσώματος 6, που σχετίζονται με το σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας HLA-D, θεωρούνται ότι έχουν σχέση με την εμφάνιση της νόσου. Η αιτιολογία του διαβήτη τύπου 1 είναι πολυπαραγοντική και ενέχονται και άλλοι παράγοντες, όπως ιογενείς λοιμώξεις, που οδηγούν τελικά στη δημιουργία αντισωμάτων εναντίον των β-κυττάρων και καταστροφή αυτών, με αποτέλεσμα την εμφάνιση ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη.

Ο μη ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης δε συσχετίζεται με αυτοάνοσους μηχανισμούς και έχει οικογενή κατανομή. Χαρακτηρίζεται από παθολογική έκκριση ινσουλίνης και αντίσταση στη δράση της στα όργανα στόχους λόγω έλλειψης υποδοχέων. Ο σωματικός τύπος των ασθενών αυτών είναι χαρακτηριστικός, με αύξηση του λιπώδους ιστού στην κοιλιακή περιφέρει. Είναι γνωστό ότι η μεγαλύτερη συγκέντρωση υποδοχέων ινσουλίνης βρίσκεται στους ορθούς κοιλιακούς και η αύξηση του λιπώδους ιστού ελαττώνει την ευαισθησία των υποδοχέων⁵⁶ .

Πίνακας 1. Ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη

Η εγκυμοσύνη είναι μια διαβητογόνος κατάσταση. Κατά τη διάρκεια της κύησης τα επίπεδα προγεστερόνης, πλακουντιακού γαλακτογόνου, ελεύθερης κορτιζόλης και προλακτίνης αυξάνονται ιδιαίτερα κατά το δεύτερο ήμισυ της εγκυμοσύνης. Οι ορμόνες αυτές έχουν διαβητογόνο δράση. Έχει παρατηρηθεί επίσης μείωση στην ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Πιστεύεται ότι η περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη εντοπίζεται σε επίπεδο μετά τους υποδοχείς. Η εγκυμοσύνη δηλαδή επηρεάζει το μεταβολισμό των υδατανθράκων και δημιουργεί τις προϋποθέσεις εκείνες που όχι μόνον επιδεινώνουν την προϋπάρχουσα υπεργλυκαιμία, σε διαβητικές ήδη γυναίκες, αλλά δημιουργεί διαταραχές της ομοιοστασίας του σακχάρου που μπορεί να οδηγήσουν σε διαβήτη της κύησης.

Ο σακχαρώδης διαβήτης σχετίζεται με την αύξηση του ποσοστού της μητρικής νοσηρότητας και της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας (Πίνακας 2). Για να μειωθούν οι επιπλοκές αυτές είναι απαραίτητη η διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων σακχάρου προ της σύλληψης, κατά τη διάρκεια της κύησης και στον τοκετό⁵⁶ .

Πίνακας 2. Περιγεννητικές επιπλοκές του ΣΔ

Οι συγγενείς ανωμαλίες εμφανίζονται 2-3 φορές συχνότερα στα νεογνά διαβητικών μητέρων απ´ ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Αφορούν κυρίως το μυοσκελετικό, το καρδιαγγειακό, το ουρογεννητικό, το γαστρεντερικό, και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η αιτιολογία εκδήλωσης των συγγενών ανωμαλιών φαίνεται ότι οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, όπως η υπεργλυκαιμία, η υπογλυκαιμία, η υπεροξοναιμία, η παρουσία αγγειοπάθειας στη μητέρα, η έλλειψη του αραχιδονικού οξέος, οι γενετικοί παράγοντες, η διάρκεια του διαβήτη και η προ της σύλληψης κατάσταση της ασθενούς. Φαίνεται ότι η υπεργλυκαιμία τις πρώτες εβδομάδες της εγκυμοσύνης, όπου συντελείται η οργανογένεση, ευθύνεται κατά κύριο λόγο για αυτές τις διαμαρτίες. Έχει αποδειχθεί ότι αυξημένα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στο τέλος του πρώτου τριμήνου συμβαδίζουν με αυξημένα ποσοστά συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου.

Το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας είναι συχνό στο διαβήτη της κυήσεως, διότι η υπεργλυκαιμία και η υπερινσουλιναιμία παρεμβαίνουν στη βιοσύνθεση της σουρφακτάνης και παρεμποδίζουν την ωρίμανση του πνευμονικού παρεγχύματος. Συνεπώς, στις περιπτώσεις που αποφασίζεται η πρόκληση του τοκετού μιας διαβητικής εγκύου μέχρι και την 38η εβδομάδα, επιβάλλεται προηγουμένως να διενεργείται έλεγχος της πνευμονικής ωριμότητας του εμβρύου.

Η μακροσωμία φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της εμβρυϊκής υπερινσουλιναιμίας, η οποία διεγείρει την αύξηση του μεγέθους του εμβρύου. Το βάρος και το μέγεθος των νεογέννητων των διαβητικών μητέρων με φτωχά ρυθμιζόμενη νόσο είναι κατά μέσο όρο 550 g και 1.5 cm αντίστοιχα μεγαλύτερα από τα φυσιολογικά. Ο υποδόριος λιπώδης ιστός είναι αυξημένος και τα περισσότερα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος είναι μεγεθυμένα. Το μέγεθος του εγκεφάλου δεν είναι αυξημένο. Τα μακροσωμικά έμβρυα παρουσιάζουν μείωση αντίστασης στην ενδομήτρια υποξία και αυξημένο ποσοστό κακώσεων κατά τον τοκετό.

Η νεογνική υπογλυκαιμία εκδηλώνεται, όταν τα επίπεδα του σακχάρου είναι κάτω των 30mg % για τα τελειόμηνα και 20 mg% για τα πρόωρα νεογνά. Παρουσιάζεται σε συχνότητα μεγαλύτερη του 40% και έχει άμεσες και σοβαρές επιπτώσεις στην εγκεφαλική λειτουργία, αν δε διαγνωσθεί και αντιμετωπισθεί έγκαιρα.

Υπασβεστιαιμία (<7mg/dl) μπορεί να εκδηλωθεί στο νεογνό τις πρώτες 48-72 ώρες μετά τον τοκετό. Η υπομαγνησιαιμία(<1.5 mg/dl) είναι συνήθως παροδική και δεν είναι ακριβώς γνωστή η παθοφυσιολογική της σημασία. Πολυερυθραιμία παρατηρείται συχνά στα νεογνά των διαβητικών μητέρων και αποδίδεται στην ενδομήτρια υποξία και την αυξημένη σύνθεση ερυθροποιητίνης. Η πολυερυθραιμία και η σχετική με αυτήν αιμόλυση δικαιολογεί την παρατηρούμενη υπερχολερυθριναιμία, χωρίς να υφίσταται σοβαρός κίνδυνος ικτέρου.

Ο σακχαρώδης διαβήτης ευθύνεται για τουλάχιστον τριπλάσια αύξηση της συχνότητας των αυτόματων αποβολών.

Λίγες είναι οι μελέτες που έχουν ασχοληθεί με τον σακχαρώδη διαβήτη σαν αίτιο καθ´ έξιν αποβολών. Ενδεικτικά θα αναφερθούμε σε μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη η οποία έδειξε ότι υπάρχει αυξημένη επικράτηση αντίστασης στην ινσουλίνη (IR) σε γυναίκες με ιστορικό καθ´ έξιν αποβολών (RPL). Πρόκειται για μια μονοκεντρική, προοπτική μελέτη, η οποία έγινε από το University of Tennessee. Ασθενείς ηλικίας 22-46 ετών συμμετείχαν στην έρευνα εφόσον είχαν στο παρελθόν δύο ή περισσότερες συνεχόμενες αποβολές με τον ίδιο σύντροφο, είχαν ολοκληρώσει μια αξιολόγηση για RPL και συμφωνούσαν να συμμετάσχουν στη μελέτη. Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση περιλάμβανε καρυότυπους και των δύο συντρόφων, υστεροσαλπιγγογραφία ή υστεροσκοπία, προλακτίνη ορού, ορό ωχρινικής φάσης P, TSH ορού, αντιπηκτικό του λύκου (dilute Russell viper venom test), IgG, IgM και IgA αντισώματα κατά καρδιολιπίνης και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και καλλιέργειες από τον τράχηλο της μήτρας για Mycoplasma, Ureaplasma και Chlamydia. Ασθενείς οι οποίες είχαν πολλαπλές αποβολές με ενδιάμεσες επιτυχείς κυήσεις, έκτοπες κυήσεις αποκλείσθηκαν από την έρευνα, όπως άλλωστε και οι διαβητικές γυναίκες καθώς και εκείνες που είχαν μείνει πρόσφατα έγκυες. Από τις 123 γυναίκες που προσήλθαν για αξιολόγηση, 74 πληρούσαν τα κατάλληλα κριτήρια. Από τις 49 γυναίκες που αποκλείσθηκαν από τη μελέτη, 14 ήταν έγκυες, 2 ήταν διαβητικές, 3 είχαν αποβολές σε κυήσεις που προήλθαν από διαφορετικούς συντρόφους, 11 δεν είχαν υποβληθεί σε ολοκληρωμένο έλεγχο, 14 είχαν μη συνεχόμενες αποβολές, και 5 αρνήθηκαν να πάρουν μέρος.

Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 74 γυναίκες με αντίστοιχη ηλικία, βάρος (BMI) και φυλή με τις 74 γυναίκες με RPL. Δεν ήταν εγκυμονούσες ούτε διαβητικές. Όλες είχαν τουλάχιστον ένα ζωντανό βρέφος και δεν είχαν παραπάνω από μία αποβολές. Η ομάδα ελέγχου διατηρούσαν ινσουλίνη και γλυκόζη νήστεως.

Η διάγνωση της αντίστασης στην ινσουλίνη γίνονταν όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης στη νηστεία ήταν ≥20 μU/mLή το πηλίκο γλυκόζη νηστείας προς ινσουλίνη νηστείας ήταν μικρότερο από 4,5^60,61 .

Από τις 74 γυναίκες με RPL,20 (27%) βρέθηκαν να έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), ενώ στην ομάδα ελέγχου βρέθηκαν να έχουν μόνο 7 από τις 74 (9,5%) γυναίκες. (P=0.01, OR 3.55, 95% confidence interval 1.40-9.01) (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Diagnosis of IR in women with RPL vs. fertile controls. Note: 95% CI = 95% confidence interval; G:I ratio = fasting glucose: fasting insulin ratio; HOMA-IR = homeostasis model assessment of insulin resistance index. Fasting glucose, fasting insulin, and G:I ratios are listed as mean ± standard deviation of the mean. Craig. Insulin resistance and miscarriage. Fertil Steril 2002.

Oι δύο ομάδες είχαν παρόμοιες τιμές γλυκόζης νηστείας και πηλίκου γλυκόζης προς ινσουλίνη. Εν τούτοις επίπεδα ινσουλίνης νηστείας ≥20 ήταν στατιστικά διαφορετικά μεταξύ των δύο ομάδων (odds ratio 3.92). Επίπεδα ινσουλίνης νηστείας ≥20 μU/mL κατέδειξαν αντίσταση στην ινσουλίνη σε 16 από τις 20 γυναίκες με RPL και σε 6 από τις 7 γόνιμες γυναίκες της ομάδας ελέγχου. Πηλίκο γλυκόζης νηστείας προς ινσουλίνη νηστείας <4.5 κατέδειξε αντίσταση στην ινσουλίνη σε 16 από τις 20 γυναίκες με RPL καθώς και στις 7 γυναίκες με IR από την ομάδα ελέγχου. Αντίσταση στην ινσουλίνη φάνηκε σε 16 από τις 20 γυναίκες με RPL και σε 6 από τις 7 γυναίκες από την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 3). Άλλα αίτια των καθ' έξιν αποβολών προσδιορίσθηκαν σε 9 από τις 20 (45%) ασθενείς με RPL και αντίσταση στην ινσουλίνη καθώς και σε 29 από τις 54 (53%) ασθενείς με RPL χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη. Τα αίτια αυτά ήταν γενετικά, ενδοκρινικά, ανατομικά, ανοσολογικά και μικροβιακά⁶² (Πίνακας 4). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις αναγνωρισμένες αιτιολογίες των καθ' έξιν αποβολών σε ασθενείς με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη.

Πίνακας 4: Etiologies of recurrent pregnancy loss identified. Note: IR = insulin resistance. Some women had more than one abnormal test result.Craig. Insulin resistance and miscarriage. Fertil Steril 2002.

Στη μελέτη αυτή, αξιολογήθηκαν όλες οι ασθενείς που παρουσιάσθηκαν με RPL. Άλλες έρευνες μελετούν μόνο τις γυναίκες με RPL άγνωστης αιτιολογίας. Επειδή όμως σε πολλές γυναίκες υπάρχουν πολλές πιθανές αιτιολογίες που θα μπορούσαν να ευθύνονται για τις καθ´ έξιν αποβολές, στη συγκεκριμένη μελέτη συμμετείχαν όλες οι ασθενείς με RPL^62,63 . Πράγματι, σε 11 από τις 38 (28,9) γυναίκες με RPL ανευρέθησαν περισσότερες από μια αιτίες.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει συσχετισθεί με έναν αριθμό μεταβολικών ανωμαλιών όπως περίσσεια ανδρογόνων, δυσανεξία στη γλυκόζη και αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (ΡΑ inhibitor), ενός αναστολέα της ενδαγγειακής ινωδόλυσης⁵⁷. Περίπου 40% ασθενών με PCOS έχουν IR⁶⁴. Γυναίκες με PCOS έχουν αυξημένα προβλήματα αναπαραγωγής⁶⁵. Το PCOS έχει συσχετισθεί με εμβρυϊκή απώλεια. Ωστόσο μόνο πρόσφατα η εμβρυϊκή απώλεια έχει αρχίσει να συσχετίζεται με IR⁵⁷ .

Οι μηχανισμοί οι οποίοι συνδέουν την IR με RPL είναι άγνωστοι. Μια υπόθεση είναι ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί μια διαβητογόνο κατάσταση στο περιβάλλον του εμβρύου, η οποία οδηγεί σε αυξημένη απώλεια στο πρώτο τρίμηνο. Μια δεύτερη εκδοχή περιλαμβάνει τον αναστολέα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (ΡΑ inhibitor), ο οποίος αυξάνεται με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και μειώνεται με θεραπεία με ένα ινσουλινο-διεγερτικό παράγοντα. Ο Cris et al βρήκαν αυξημένα επίπεδα ΡΑ inhibitor σε γυναίκες με RPL άγνωστης αιτιολογίας. Πιστεύεται ότι η αυξημένη δράση του ΡΑ inhibitor προάγει καθ´ έξιν αποβολές μέσω θρόμβωσης των αγγείων του πλακούντα. ^57,58,66,67

Συμπερασματικά, η έρευνα αυτή έδειξε ότι υπάρχει αυξημένη επικράτηση της αντίστασης στην ινσουλίνη σε γυναίκες με ιστορικό καθ´ έξιν αποβολών και προτείνει όλες οι γυναίκες που προσέρχονται για αξιολόγηση των καθ´ έξιν αποβολών να ελέγχονται για πιθανή ανεύρεση αντίστασης στην ινσουλίνη. Παράγοντες που βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και μειώνουν τα επίπεδα ινσουλίνης, όπως η μετφορμίνη φαίνεται ότι παρέχουν ένα αποτελεσματικό θεραπευτικό αποτέλεσμα^68,69 .Οι μελέτες που έχουν ασχοληθεί με την αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν επικεντρώσει κυρίως σε λευκές, παχύσαρκες γυναίκες με PCOS. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται προκειμένου να μελετηθεί η αντίσταση στην ινσουλίνη και σε άλλους πληθυσμούς.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής
Αθήνα, Νοέμβριος 2005